俄罗斯癌症疫苗即将面世,更多的抗癌疫苗现可惠及肺癌、肝癌、乳腺癌等

　　据路透社(莫斯科)2024年2月报道，俄罗斯领导人普京近日在“莫斯科未来技术论坛”上表示：俄罗斯科学家即将研制出新一代癌症疫苗和免疫调节药物，并很快就能用作有效的个体治疗方法，提供给患者。虽然俄方并未透露该疫苗具体针对何类癌种以及如何针对等具体细节。但鉴于该国此前曾研发出一款成绩亮眼，并被销往多国的Sputnik V疫苗，以对抗COVID-19大流行，相信此次癌症疫苗的消息也并非空穴来风，让我们拭目以待!

　　癌症疫苗,开启癌症治疗新时代

　　癌症疫苗是一种旨在激活免疫系统，利用机体免疫系统的力量，识别和对抗癌细胞的治疗方法，以达到防止肿瘤生长、复发或转移的目的，同时还可增强免疫系统识别和消除癌细胞的能力，有望开启癌症治疗新时代，常见的癌症疫苗主要分为以下两类：

　　预防性癌症疫苗

　　预防性癌症疫苗旨在预防癌症的发生，可作为高危人群的预防措施。比如我们熟知的人乳头瘤病毒(HPV)疫苗(即“宫颈癌疫苗”)，就属于预防性癌症疫苗。

　　目前已有两种抗HPV疫苗(即Gardasil、Cervarix)，获得美国FDA批准，提供针对HPV(16型和18型)的保护性措施。近年来，FDA批准可将9价HPV疫苗(Gardasil 9)用于27-45岁的成年人，以提供针对持续感染的全面保护，减轻宫颈癌等癌症负担。

　　虽然针对病毒相关的预防性癌症疫苗取得了巨大成功，但目前尚无针对成人非病毒相关癌症的预防性免疫措施。

　　治疗性癌症疫苗

　　治疗性癌症疫苗可作为已确诊癌症患者的治疗选择，常见包括古巴肺癌疫苗、mRNA疫苗、树突状细胞(DC)疫苗、个性化新抗原疫苗等。

　　其实，除了俄罗斯外，世界上许多国家也热衷于癌症疫苗的研发。比如英国政府去年与德国BioNTech，签署了一份协议，启动提供“个性化癌症治疗”的临床试验，目标是到2030年覆盖10,000名患者。与此同时，美国制药巨头Moderna和默克公司正在研发一种针对黑色素瘤的实验性癌症疫苗，研究结果显示，经过三年的治疗，黑色素瘤的复发或死亡几率降低了一半。下面全球肿瘤医生小编就带大家盘点一下几款常见癌症的治疗性疫苗，以供参考!

　　肺癌疫苗:Cimavax-EGF和Vaxira

　　▲截图源自“PMC”

　　Cimavax-EGF:肺癌患者的"长生存"希望

　　CIMAvax-EGF是由古巴开发的一款针对非小细胞肺癌的治疗性疫苗，由P64(来自脑膜炎奈瑟菌的重组蛋白)、重组人EGF(即“表皮细胞生长因子”)组成。其中，EGF有助于细胞生长，并在癌症发生和扩散中也发挥着重要作用。这款疫苗正是通过诱导免疫系统，产生针对自身EGF的抗体，阻断EGF-EGFR相互作用，从而“耗竭”体内循环EGF水平。将依赖EGF滋养的癌细胞“活活饿死”，最终达到抗癌的目的。2014年，CIMAvax-EGF获CECMED(古巴国家药品和医疗器械控制中心)批准，用于非小细胞肺癌的维持治疗，之后又相继在阿根廷、秘鲁、哥伦比亚、波斯尼亚、黑塞哥维那等国获批使用。

　　据《Journal of Cancer》报道，“Cimavax-EGF肺癌疫苗治疗晚期非小细胞肺癌”的临床研究效果惊艳。106例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者(除外脑转移)，在接受一线治疗(如铂类双药、化放疗或单药化疗)病情稳定后入组，接受CIMAvax-EGF治疗。经过为期14.2个月的中位随访，结果如下：

　　中位总生存期

　　中位总生存期(OS)为22.46个月，是从一线治疗及CIMAvax-EGF开始之日起估算的。其中患者6个月、12个月、24个月的生存率分别为97.7%、82.7%、45.5%。这意味着将近半数患者的生存期≥2年!

　　中位无进展生存期

　　中位无进展生存期(PFS)为8.16个月，95% CI(4.9-11.3)。患者6个月、12个月、24个月的无进展生存率分别为55.4%、36.4%、19.1%。

　　在按年龄分析总生存期时，<65岁患者的中位总生存期为16.7个月，>65岁患者的中位总生存期仅为12.2个月，显然65岁以下患者的生存率明显更高，这可能与老年患者对疫苗接种和抵抗感染的反应能力下降有关。

　　图1 CIMAvax-EGF治疗后，患者年龄与生存时间分析

　　▲图源“J Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　在按体能状态分析总生存期时，ECOG 0(体力状况评分-0)患者的中位总生存期为29个月，ECOG-1(即体力状况评分-1)患者的中位总生存期为11个月，显然ECOG 0患者的总生存期更高。

　　图2 CIMAvax-EGF治疗后，患者ECOG与生存时间分析

　　▲图源“J Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　无严重不良反应

　　在CIMAvax-EGF治疗和随访过程中，上述患者均未出现明显的不良反应，部分患者可见呕吐、注射部位疼痛、局部红斑或硬结等不适反应。

　　综上，CIMAvax-EGF作为一种EGF消耗型免疫疗法，用于治疗非小细胞肺癌疗效惊艳，且安全性较为理想。

　　Vaxira:已上市的第二款肺癌疫苗

　　Vaxira是一款针对NeuGcGM3的二代疫苗，目前也已在古巴获批上市，用于治疗非小细胞肺癌。NeuGcGM3在多种实体瘤中过度表达，而Vaxira疫苗可特异性诱导NeuGcGM3的抗体反应，并激发人体免疫系统的活力，最终达到治疗非小细胞肺癌的目的。

　　Vaxira虽未改变短期生存亚群患者的中位总生存期(6.8个月与7.8个月，P=.24)。但对长期生存患者，显示出巨大的效益(33.8 vs 76.6个月，P<.0001)。

　　如何寻求古巴肺癌疫苗帮助

　　好消息是，中国肺癌患者现无需出国，现可通过医学部向古巴医疗部门申请肺癌疫苗，并由古巴医生会诊后决定患者适合哪一代疫苗治疗，以延长生存期，提高生活质量!

　　乳腺癌疫苗:NeuVax、WOKVAC、DC1

　　乳腺癌(BC)是全球第二常见的恶性肿瘤，每年有超过 200 万例病例，即便经过手术、放化疗、靶向疗法、酪氨酸激酶抑制剂等治疗，但几乎所有转移性肿瘤都会产生耐药性，尤其是HER2+乳腺癌患者耐药性更高。乳腺癌疫苗的研发为患者带来了新的希望，其可作用于癌细胞的抗原，导致免疫系统长时间激活，有助于预防癌症复发，并已在临床试验中进行了广泛研究。

　　NeuVax:唯一进行Ⅲ期临床研究的乳腺癌疫苗

　　▲截图源自“ASCO Publications”

　　NeuVax(NPS，前称E75)是一款乳腺癌HER-2蛋白疫苗，为基于HER2蛋白的免疫原性肽的癌症免疫疗法，与GM-CSF(免疫佐剂粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)联合应用时，可引起强大的抗HER2免疫应答。Ⅱ期临床研究结果显示，该疫苗可改善HER-2阳性乳腺癌患者的总生存率，且耐受性良好。

　　目前Ⅲ期临床试验正在进行中，值得一提的是，NeuVax也是目前唯一进行Ⅲ期临床试验的乳腺癌疫苗。

　　WOKVAC和DC1疫苗

　　《临床肿瘤杂志》发表了一项“预防HER2阳性乳腺癌复发的Ⅱ期临床研究(NCT03384914)”，以确定两款HER2疫苗，即多价抗癌驱动DNA疫苗(WOKVAC)、HER-2脉冲树突状细胞疫苗(DC1)的安全性、免疫原性和无复发生存率。

　　早期HER2阳性乳腺癌患者，在接受新辅助化疗+HER2靶向治疗后，若手术时有残留浸润性疾病，则符合入组资格。在2018年2月至2022年12月期间，共有110名符合条件的患者入组，根据残余癌症负荷(RCB)，将这些患者按1:1比例随机分配，分别接受DC1(55例患者)或WOKVAC(55例患者)辅助HER2疫苗接种。

　　结果显示，DC1组的治疗常见不良反应为注射部位疼痛/反应(38%)、寒战(34%)、发烧(25%)、疲劳(40%)。而WOKVAC组的常见不良反应为注射部位反应 (68%) 、疲劳(37%)。

　　总之，上述结果显示，DC1和WOKVAC这两款HER2疫苗均具有良好的耐受性，且未见明显的毒性。

　　目前有几款癌症疫苗，正在招募恶性实体瘤患者，包括但不限于三阴性乳腺癌、肝癌、结直肠癌、食道癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤、肺鳞癌等癌种!

　　想参加临床试验的患者，可将治疗经历、病理报告、出院小结等资料，提交至医学部，进行初步评估!

　　肝细胞癌:GNOS-PV02疫苗

　　肝细胞癌(HCC)是一种低突变负荷(TMB)的肿瘤，具有很大程度上的免疫排斥表型，研究显示针对新抗原的治疗性癌症疫苗，可产生肿瘤特异性T细胞免疫，增强抗PD1疗法的反应。

　　GNOS-PV02是一种个性化癌症DNA疫苗，可编码多达40种患者特异性新抗原。Ib/IIa期临床研究(GT-30试验)，选取不可切除或转移性肝细胞癌患者入组，这些患者对酪氨酸激酶抑制剂(索拉非尼或仑伐替尼)一线治疗出现进展或不耐受。截至2022年6月30日，共有24名患者入组，中位年龄66.5岁(范围40-78岁)。

　　结果显示，实体瘤评价标准RECIST1.1，客观缓解率(ORR)为29.2%(7/24)。疾病控制率为54.2%(13/24)，其中完全缓解(CR)2例，部分缓解(PR)5例，病情稳定(SD)6例。

　　综上，相对于PD1单一疗法，GNOS-PV02疫苗+质粒IL-12(pIL12)，联合派姆单抗对晚期HCC的效果更佳。

　　小编寄语

　　癌症治疗正处于一场变革的风口浪尖，各国都希望在抗癌领域取得突破性进展，俄罗斯凭借即将推出的癌症疫苗再次打响了冲锋的号角，但这种发展并非孤立的，比如Moderna和默克公司等各国制药巨头都在推进实验性疫苗，并取得了可喜的成果。随着临床研究的不断深入，癌症疫苗也迎来了新的转机，小编也希望终有一天癌症治疗能迎来黎明的曙光!

　　需要提醒大家的是，上文中已的癌症疫苗，大部分目前都处于早期的临床试验阶段，一些国家的树突细胞疫苗已经正式进入临床应用，早期肿瘤患者可以在手术后考虑使用疫苗联合放化疗辅助治疗，起到杀伤残余癌细胞，产生免疫记忆，预防癌症复发和转移。大家可通过医学部进行初步评估或申请国际会诊。

　　参考资料

　　[1]Kaczmarek M,et al.Cancer vaccine therapeutics: limitations and effectiveness—A literature review[J].Cells,2023,12(17):2159.

　　https://www.mdpi.com/2073-4409/12/17/2159

　　[2]Donninger H,et al.Cancer Vaccines:Promising Therapeutics or an Unattainable Dream.Vaccines (Basel).2021 Jun 18;9(6):668.

　　https://www.mdpi.com/2076-393X/9/6/668

　　[3]Flores Vega YI,et al.Survival of NSCLC Patients Treated with Cimavax-EGF as Switch Maintenance in the Real-World Scenario.J Cancer. 2023 Apr 1;14(5):874-879.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10088885/

　　[4]Sanchez L,et al.Differential effects of two therapeutic cancer vaccines on short- and long-term survival populations among patients with advanced lung cancer. Semin Oncol. 2018 Jan;45(1-2):52-57.

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0093775418300903?via%3Dihub

　　[5]Gane E,et al.693 Personalized DNA neoantigen vaccine (GNOS-PV02) in combination with plasmid IL-12 and pembrolizumab as second-line (2L)treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HCC)[J].2022.

　　https://jitc.bmj.com/content/10/Suppl_2/A724

　　[6]

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959804921011850

　　[7]

　　https://www.usnews.com/news/world/articles/2024-02-14/putin-says-russia-is-close-to-creating-cancer-vaccines