全球首款mRNA肿瘤疫苗预计2025年上市,国内同类mRNA癌症疫苗研发层出不穷

　　前几年新冠的全球大流行，让mRNA新冠疫苗顺利出圈，除了预防新冠病毒外，mRNA癌症疫苗在黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤治疗领域，同样具有广阔的应用前景。

　　近期一款由国际制药巨头默沙东(Merck)和知名疫苗生物公司Moderna联合研发的mRNA-4157疫苗，被美国食品药品监督管理局(FDA)授予“突破性治疗指定”，并被欧洲药品管理局授予“优先药物(PRIME)计划”，有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗，最早或将于2025年问世!

　　全球首款mRNA疗法上市在望,剑指晚期黑色素瘤

　　▲截图源自“ASCO Publications”

　　mRNA-4157(V940)属于一种mRNA个体化新抗原疗法，由编码多达34种新抗原的合成mRNA组成，旨在根据患者肿瘤DNA序列的独特突变特征，产生特定的T细胞反应，来训练和激活抗肿瘤免疫反应，从而达到抗癌目的。

　　mRNA-4157本次被FDA授予突破性认定，是基于2023年ASCO会议上，公布的mRNA-4157(V940)联合Keytruda(可瑞达，派姆单抗，PD-1抑制剂)治疗高危黑色素瘤(III/IV期)的IIb期临床试验结果。

　　该研究共入组157例完全切除的高风险Ⅲ B/C/D和Ⅳ期皮肤黑色素瘤患者，随机被分为两组，即mRNA-4157与派姆单抗联合治疗组(n=107)、派姆单抗单药治疗组(n=50)。中位随访时间为23个月(联合用药)和24个月(派姆单抗单药治疗)。

　　结果显示，mRNA-4157疫苗联合派姆单抗改善了患者的无复发生存期(RFS)，18个月RFS率(95%CI)为78.6%(联合治疗组) vs 62.2%(单药治疗组);还显著改善了患者无远处转移生存期(DMFS)，18个月DMFS率(95%CI)为91.8%(联合治疗组) vs 76.8%(单药治疗组)。

　　总之，与单独使用派姆单抗相比，mRNA-4157疫苗与派姆单抗联用，可显著延长Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者的无远处转移生存期，为黑色素瘤患者带来了新的希望!

　　目前mRNA-4157的Ⅲ期临床试验已启动，旨在评估mRNA-4157与派姆单抗联用，治疗高危(IIB-IV期)黑色素瘤和非小细胞肺癌，并计划迅速扩展到其他肿瘤类型。

　　如何寻求mRNA或其他个性化癌症疫苗帮助

　　目前正有两款mRNA癌症疫苗——ABO2011注射液、JCXH-211注射液的临床试验，正在招募恶性实体瘤患者，包括但不限于黑色素瘤、头颈部肿瘤、三阴性乳腺癌、肝癌、食道癌、结直肠癌、肺鳞癌等。

　　若想参加该试验的患者，可将治疗经历、近期病理报告、出院小结等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　何谓mRNA疫苗

　　“mRNA疫苗”全称为“信使核糖核酸疫苗”，是一款癌症治疗性疫苗，通过编码表达肿瘤特异性抗原(TAA或TSA)及其相关细胞因子，来激活人体的免疫系统，从而对抗体内的癌细胞。目前适用于黑色素瘤、结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)等多款侵袭性、转移性的实体瘤。

　　注射mRNA癌症疫苗后，会被递送到抗原呈递细胞[如树突状细胞(DC)]的细胞质中，并在那里被翻译成新抗原蛋白，随后成熟的DC被转运至淋巴结，启动强大的B细胞和T细胞免疫反应，降低肿瘤逃避的可能性，最终达到抗癌目的。

　　胰腺癌"杀手锏",中位RFS达13.4个月

　　▲截图源自“nature”

　　一款个体化新抗原mRNA疫苗——BNT122(自体cevumeran，RO7198457)，能编码超20种不同的特异性新抗原，用于治疗胰腺导管腺癌(PDAC)，以降低复发率、延长生存时间。

　　BNT122治疗胰腺导管腺癌Ⅰ期临床研究结果，近期已在权威医学期刊《Nature》上发表。在28例接受了手术治疗的胰腺导管腺癌患者中，有19例在术后接受了阿替利珠单抗(Atezolizumab)治疗，其中16例患者随后接种了BNT122疫苗，15例患者随后还接受了改良版四药化疗方案(mFOLFIRINOX，包括亚叶酸、伊立替康、氟尿嘧啶、奥沙利铂)治疗。

　　结果显示，8例无应答患者的中位无复发生存时间(RFS)为13.4个月[P=0.003，风险比(HR)=0.08]。其中，29号患者的血清CA19-9水平增高，并出现了新的肝脏病变(7mm)，但该病灶在随后的成像中消失了，这表明BNT122疫苗可能具有根除肿瘤微转移的能力(详见图2)。

　　综上，Ⅰ期临床数据表明，BNT122疫苗与阿替利珠单抗+mFOLFIRINOX联合治疗是安全、可行的，且疫苗扩增的T细胞具有持久性，有利于肿瘤复发的预防。

　　图2 接种BNT122疫苗前后患者腹部MRI对比

　　▲图源《nature》，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　mRNA癌症疫苗:食管鳞状细胞癌的新选择

　　▲截图源自“Research Square”

　　《Research Article》近期报道了个性化mRNA癌症疫苗联合PD-1抑制剂，治疗晚期食管鳞状细胞癌的一项临床研究。入组的这例患者，首先接受了食管复发病灶组织样本的全转录组测序，之后通过生物信息学分析，筛选出排名前20的新抗原，并根据这些新抗原筛定制了个性化mRNA癌症疫苗。之后进行了四个周期的mRNA癌症疫苗与PD-1抑制剂联合给药，并在治疗前后评估患者的免疫反应，同时通过影像学检查评估病变情况。

　　结果显示，该患者获得了部分缓解(PR)，且安全性在可控范围内，除PD-1抑制剂治疗引起的4级血小板减少症外，未观察到其他3级或以上药物相关不良事件。

　　总之，上述结果表明，个性化mRNA疫苗疗法与PD-1阻断剂联合应用，可能是晚期食管癌患者的有效治疗策略。不过目前研究范围较局限性，还需要获得更多的临床研究证据支持，以证实基于新抗原的个性化免疫疗法，治疗晚期食管鳞癌的有效性和安全性。

　　mRNA癌症疫苗还可治疗哪些实体瘤

　　BNT211:mRNA疫苗联合CAR-T治疗实体瘤,疾病控制率达65%

　　BioNTech公司研发的BNT211，是将表达CLDN6抗原的mRNA疫苗，与靶向实体瘤的CAR-T疗法相结合的一种治疗方式。

　　2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)上，公布了BNT211治疗复发/难治性(r/r)实体瘤的1/2a试验结果。在可评估的17例患者中，疾病控制率(DCR)达65%，总客观缓解率(ORR)为41%。其中，5例患者(4例为卵巢癌)达到部分缓解(PR);3例患者达病情稳定(SD);另有1例睾丸癌患者获得了手术完全缓解。

　　LK101注射液:国内首款获临床IND批准的个性化肿瘤新抗原疫苗

　　2023年3月15日，“北京立康生命”自主研发的“LK101注射液”的新药临床试验申请(IND)，获得国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准，用于晚期实体瘤的治疗。它是国内首个获批进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗，是我国mRNA肿瘤疫苗研发路上的重要里程碑!

　　JCXH-211:我国首款自复制mRNA疫苗,瘤内注射,远处杀癌

　　2022年8月16日，嘉晨西海生物技术公司自主研发的“JCXH-211”在国内申报临床，此前该产品已获美国FDA的新药临床试验(IND)批件，是我国首款获得西方主要国家IND批件的mRNA药物，也是全球首款表达细胞因子的自复制mRNA疫苗。

　　JCXH-211是一种基于自复制mRNA的编码hIL-12(人白细胞介素-12)的新型药物，用于晚期实体瘤的治疗。JCXH-211已在临床前研究中，显示出良好的肿瘤细胞杀伤力，可消除远端瘤，并预防肿瘤复发，同时安全性良好。

　　JCXH-211将在美国多个临床中心(如MDAnderson癌症研究中心等)，启动JCXH-211的I期临床试验，以明确JCXH-211的推荐给药剂量和治疗方案，并评估其耐受性、安全性和初步疗效。

　　小编有话说

　　得益于新冠疫情大流行下的紧急授权使用，mRNA技术的研究领域正在迅速扩大。mRNA构成了癌症疫苗的有效且多功能的平台，既可刺激强大的免疫反应，又能降低不良反应，增强机体的抗癌能力!目前在美国国立卫生研究院(NIH)临床试验网站上收录的处于研发阶段的肿瘤疫苗多达7000余项，其中mRNA疫苗达600余项，此外还包括树突细胞(DC)疫苗等。小编也期望mRNA癌症疫苗能尽快问世，以造福更多的患者，实现“精准抗癌”的美好愿景!

　　如果您也想寻求mRNA或其他个性化癌症疫苗的帮助，或对目前的治疗存疑，想咨询更合适的治疗方案，可咨询网医学部，进行初步评估或申请国际会诊。

　　参考资料

　　[1]Khattak A,et al.Distant metastasis-free survival results from the randomized, phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial[J]. 2023.

　　https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9503

　　[2]Ni L.Advances in mRNA-Based Cancer Vaccines. Vaccines (Basel). 2023 Oct 16;11(10):1599.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10611059/

　　[3]https://investors.modernatx.com/news/news-details/2023/Moderna-And-Merck-Announce-mRNA-4157-V940-In-Combination-with-KeytrudaR-Pembrolizumab-Demonstrated-Continued-Improvement-in-Recurrence-Free-Survival-and-Distant-Metastasis-Free-Survival-in-Patients-with-High-Risk-Stage-IIIIV-Melanoma-Following-Comple/default.aspx

　　[4]https://www.researchsquare.com/article/rs-3242165/v1

　　[5]https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c