CART治疗实体瘤明星靶点强势逆袭,猛攻胰腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌等癌种

　　嵌合抗原受体-T(CAR-T)细胞疗法，自2017年获美国FDA批准以来，主攻领域一直都是血液肿瘤，包括多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等，并先后有10款产品获批上市，显著延长了患者的生存期。

　　但实体瘤具有肿瘤异质性，而且生物学特性更为复杂，使得探索CAR-T细胞在实体瘤靶点方面充满挑战，下面小编汇总了目前临床研究中应用较多的一些靶点，比如CLDN18.2、表皮生长因子受体(EGFR)、间皮素(MSLN)等，以供大家参考。

　　CAR-T细胞治疗实体瘤的热门靶点

　　PART1、CLDN18.2:针对消化道肿瘤

　　Claudin 18.2(CLDN18.2)是紧密连接蛋白CLDN18的家族成员，在多种恶性肿瘤中广泛表达，特别是消化系统恶性肿瘤，包括60%的胰腺肿瘤，80%的胃肠道腺瘤。除此之外，CLDN 18.2活化还可见于肺腺癌、食管癌、卵巢癌中，是具有广阔应用潜力的癌症热门靶点。

　　一项“CT041治疗胰腺癌”的临床研究，纳入一例75岁pT2N0的胰腺癌患者，该患者既往接受手术和S-1单药化疗效果不佳，出现了肺部肿瘤进展表现。因CLDN18.2表达确定为3+/60%，该患者入组CT041临床试验。CT041是用于治疗Claudin18.2(CLDN18.2)阳性实体瘤的自体CAR-T细胞候选产品。

　　结果显示，该患者在CT041治疗第4周，达到部分缓解(PR);肺转移靶病灶随后消失，并达到完全缓解(CR)。截至2023年7月最后一次随访时，肿瘤仍控制良好。

　　图1 患者在CT041治疗前后，肺部病变的放射学评估

　　▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：“红色箭头”表示“目标病变”。“★”表示“原发病变”

　　目前有多款CAR-T临床实验正在进行中，主要针对以下癌种：

　　●Claudin18.2：用于治疗胃癌，胰腺癌等;

　　●间皮素(mesothelin)：用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌;

　　●CEA：用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌;

　　●MUC-1：用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌;

　　●GPC3：用于治疗肝癌;

　　●GUCY2C：用于治疗结直肠癌;

　　●PSMA：用于治疗前列腺癌等;

　　●EGFRvII：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤;

　　●B7-H3：用于治疗尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG)。

　　上述癌种患者若想寻求CAR-T疗法帮助或检测相关靶点，可以致电医学部，进行初步评估。

　　PART2、GPC3:针对肝癌

　　▲截图源自“WILEY Online Library”

　　GPC3是一种参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡的癌胚抗原，在正常组织中几乎未见表达，但在70%~80%的肝细胞癌中高表达，被认为是能精准打击肝癌细胞的“黄金”靶标!

　　国际知名期刊《Cancer Communications》，刊载了一项“国研创新——CAR-GPC3 T细胞，治疗晚期肝细胞癌的2例长期无病生存病例”的报道，引起了巨大轰动!这两例患者在入组时，就已出现下腔静脉癌栓，其中1例患者还出现了腹膜后淋巴结转移，临床上已经没有更好的治疗方案。

　　让所有人喜出望外的是，这2例患者在接受CAR-T细胞联合局部治疗后，在长期随访中均保持了无肿瘤状态。治疗后复查证实，这两例患者肿瘤完全缓解已长达7年和8年，且在此期间仅口服抗乙型肝炎病毒药物治疗，而未接受其他抗癌治疗。

　　患者一：50岁男性肝细胞癌患者，经多种治疗无效，病情继续进展，并出现了下腔静脉癌栓，情况较危急。他在接受CAR-GPC3 T细胞治疗6个月后，复查显示AFP(甲胎蛋白)恢复正常，影像学肿瘤迹象消失。目前已无癌生存长达8年，并逐步回归了正常的生活。

　　患者二：54岁男性肝细胞癌患者，在手术3个月后复发，多次治疗后出现腹膜后淋巴结转移、下腔静脉癌栓，临床上已无更好的治疗方案。他入组了中国进行的CAR-GPC3 T细胞临床试验，治疗2周后，达到了完全缓解，目前已实现7年以上无瘤生存。

　　PART3、HER2:针对胰腺癌、胆道癌、乳腺癌等

　　“HER2”即“人表皮生长因子受体-2”，又称为“ErbB2”，为一种大分子I型跨膜蛋白，同时也是ErbB受体家族的一员，其在胰腺癌、乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、导管癌等癌种中过度表达。

　　在HER2-CAR T细胞的I期临床研究中，11例晚期胰腺癌和胆道癌患者，在接受环磷酰胺和纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇预处理后，接受1~2个周期的HER2-CAR T细胞治疗。初步结果显示，治疗4.5个月后临床疗效部分缓解，5例患者病情稳定。

　　PART4、间皮素:针对胰腺导管腺癌、肺癌、三阴性乳腺癌等

　　间皮素(MSLN)对肿瘤细胞粘附、进展、增殖、存活和化疗耐药具有潜在影响，在间皮瘤、胰腺导管腺癌(PDAC)、肺癌、上皮性卵巢癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、子宫癌等多种实体瘤中过度表达，研究显示抗间皮素CAR-T细胞具有强大的抗肿瘤活性。

　　在一项针对“静脉注射抗间皮素CART细胞，治疗胰腺导管腺癌”的临床研究，共入组6例PDAC患者，经抗间皮素CART细胞治疗后。结果显示，这些患者病情稳定，其中两名患者的无进展生存(PFS)时间分别为3.8和5.4个月，且未出现相关不良并发症。PET显示，3例患者治疗后的代谢活性体积稳定，而一例活检证实间皮素表达的患者则下降了69.2%。

　　PART5、CEA:针对结直肠癌、胃癌等

　　癌胚抗原(CEA)是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的糖蛋白，在许多上皮来源的癌细胞表明上大量表达，包括结直肠癌(60%)、胰腺癌(超75%)、胃癌、肺癌、卵巢癌等。

　　第三军医大学钱程教授团队曾报道过“CEA CAR-T细胞治疗晚期结直肠癌”的临床研究结果，共10例患者入组。治疗后7例患者疾病稳定，另2例患者肿瘤明显缩小，所有患者血清CEA均出现不同程度地下降。

　　CAR-T治疗实体瘤的其他在研靶点

　　▲CAR-T治疗实体瘤热门靶点

　　01、EGFRvIII:针对胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌等

　　“EGFRvIII”即“表皮生长因子受体变体Ⅲ”，是一种胶质母细胞瘤相关特异性抗原，恶性胶质母细胞瘤(GB)的发病机制与表皮生长因子受体(EGFR)、EGFR变体III(EGFRvIII)的过度表达有关，故EGFRvIII被认为是胶质母细胞瘤治疗的理想靶点。

　　此外，一项关于“EGFR-CAR-T细胞治疗EGFR阳性复发/难治性非小细胞肺癌”的II期临床研究显示，其中2例患者获得部分缓解，五名患者病情稳定达2~8个月，且未出现明显的副作用。

　　02、PSMA:针对前列腺癌

　　前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种II型跨膜蛋白，由大多数前列腺癌(PCa)细胞和肿瘤相关的新血管系统分泌的。通常在十二指肠和肾小管中表达，并特异性表达于前列腺癌上皮细胞，是前列腺癌诊断及治疗的重要靶点。

　　在一项I期临床试验中，5例前列腺癌患者在接受PSMA特异性CAR-T细胞治疗后，其中两名患者表现出前列腺特异性抗原反应，患者的临床结果与CAR-T细胞输注水平呈负相关，与IL-2呈正相关。

　　五名PCa患者接受了PSMA特异性CART细胞治疗。其中两名患者表现出前列腺特异性抗原反应，患者的临床结果与CAR-T细胞输注水平呈负相关，与IL-2呈正相关。

　　03、GD2:针对胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤等

　　神经节苷脂(GD2)是一种肿瘤相关碳水化合物表面抗原，与大多数正常组织表达的其他神经节苷脂不同，它在绝大多数神经母细胞瘤、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、尤文肉瘤中优先过度表达。GD2不仅能通过诱导细胞增殖、迁移和细胞凋亡抵抗来增强肿瘤发生;而且还表现出免疫抑制特性，在释放到循环中时，阻碍T细胞激活和树突状细胞成熟。

　　一项关于“GD2特异性CAR-T细胞，治疗H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤(DMG)”的I期临床试验结果显示，GD2特异性CAR-T细胞可显著增强TME中，促炎细胞因子和趋化因子的释放，从而显著改善患者的临床症状。在第一次静脉注射后，1例患者的肿瘤体积缩小了90%。第二次脑室内输注后，肿瘤体积缩小了80%，且未观察到脱靶毒性。

　　小编有话说

　　据相关数据显示，全球肿瘤免疫治疗在研管线中有近3000余种细胞疗法药物，其中CAR-T占据在研或市场上细胞疗法的一半以上，这也彰显了CAR-T疗法在治疗肿瘤领域的巨大潜力与光明前景。

　　多样化的靶点选择正是CAR-T疗法治疗不同癌种的关键“密钥”，虽然其在治疗实体瘤方面尚处于临床研究阶段，但小编相信随着CAR-T代数的更迭、更多明星靶点的涌现，CAR-T细胞攻克晚期实体瘤指日可待!事实上，目前已有多项CAR-T细胞治疗实体瘤的相关临床试验陆续开展，并有幸运患者获得完全缓解。

　　想参与T细胞疗法(包括CAR-T、TIL、TCR-T)临床试验的实体瘤患者，可将近期病理报告、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]Daei Sorkhabi A,et al.The current landscape of CAR T-cell therapy for solid tumors: Mechanisms, research progress, challenges,and counterstrategies. Front Immunol.2023 Mar 20;14:1113882.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10067596/

　　[2]Li H,et al.CAR-T cells for Colorectal Cancer: Target-selection and strategies for improved activity and safety. J Cancer 2021; 12(6):1804-1814.

　　https://www.jcancer.org/v12p1804.htm

　　[3]https://cco.amegroups.org/article/view/113219/html

　　[4]https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/EDBK_180328