我国TIL细胞疗法再添新战绩,TILs疗法治疗多种难治性实体瘤疾病控制率达100%

　　虽然早期筛查和疫苗接种计划有效减少了部分新发病例数，但宫颈癌依然是威胁女性健康的罪魁祸首之一。《每日新报》曾报道过一例51岁ⅢC1r期子宫颈鳞癌患者，在天津某医院参加TIL临床试验后，达到完全缓解(CR)，患者自觉消化不良、食欲减退等不适症状明显缓解，且复查全腹部增强MRI示，宫颈未见明显异常。近期，《国际妇女健康杂志》又报道了一例患有转移性宫颈癌，并经过多种常规治疗后，肿瘤依然进展的68岁患者，在接受TIL治疗后，肿瘤明显缩小，且症状缓解。TIL疗法除了治疗宫颈癌外，还在晚期黑色素瘤、肺癌、肝癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌等多个实体瘤领域，具有独特的优势!

　　TIL疗法助力晚期宫颈癌患者重拾希望

　　▲截图源自“Dovepress”

　　该患者于2021年11月，出现阴道流血后就诊，确诊为宫颈鳞状细胞癌IV期，之后接受了10个周期的化疗，但患者在每个周期化疗后，都会出现严重的骨髓抑制，并伴有白细胞减少和血小板减少。这也意味着一旦病情继续进展，患者很难再耐受化疗。然而不幸的是，她的病情于2022年7月29日再次出现进展，宫颈肿瘤增大至4.5厘米，髂血管附近有更多较大的转移性淋巴细胞，被认为是非目标病变，同时血性白带症状加重。抱着最后一丝希望，患者参加了TIL临床试验。

　　该患者入组后，首先接受了环磷酰胺+氟达拉滨淋巴清除方案;之后接受静脉自体TIL输注;最后根据临床试验方案，接受了为期10天的高剂量IL-2(白细胞介素-2)治疗。结果显示：

　　增强盆腔CT：该患者在TIL输注前、治疗后6周和12周时的增强盆腔CT扫描显示，目标病灶分别为4.9cm、3.3cm和3.0cm，显然治疗后患者肿瘤迅速缩小，详见图1。

　　血清生物标志物：输注TIL后，患者的血清生物标志物CA125和CA153水平下降，表明疾病得到控制。

　　症状改善：患者在接受TIL治疗4周后，异常阴道分泌物的症状逐渐消失。

　　这些结果表明，TIL输注可以诱导持久性和长期的系统性免疫反应，即便是对于有严重骨髓抑制的晚期转移性宫颈癌患者，TIL单一疗法也可能是一种有前景的治疗策略。

　　图1 TIL治疗前后，增强盆腔CT对比

　　▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　何谓TILs疗法

　　肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltratinglymphocytes，TILs)疗法，属于一种过继性免疫细胞疗法，是从患者自身的肿瘤样本中，采集浸润的淋巴细胞，在体外培养扩增后，再回输到患者体内，从而识别和破坏癌细胞的一种治疗方法，可谓“以己之矛，攻己之盾”!

　　TILs细胞具有特异性的肿瘤细胞靶向能力，能够特异性的杀伤肿瘤细胞，其杀伤能力为淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞)的50~100倍，与此同时还具有低脱靶毒性，为转移性黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种实体瘤患者，带来了新的“曙光”!

　　目前有两款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要针对恶性实体肿瘤(包括宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胆管癌、食道癌)等癌种。

　　有意向的患者，可致电医学部，提交近期的治疗经历、病理报告、出院小结等，进行初步评估!

　　Lifileucel治疗黑色素瘤,客观缓解率达50%

　　大多数接受一线免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的晚期(不可切除或转移性)黑色素瘤患者，可能会在一年内出现进展。在2023年ESMO大会上，公布了Lifileucel的Ⅱ期C-144-01临床研究结果。

　　12例经抗PD-1/PD-L1治疗期间或之后进展的粘膜黑色素瘤患者，在接受Lifileucel治疗后，经过中位随访35.7个月，确认的客观缓解率(ORR)为50.0%[95%置信区间(CI)21.1-78.9]。Lifileucel是一种自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)制剂，在晚期肿瘤患者中具有临床意义和持久的抗肿瘤活性。

　　图2 接受Lifileuce治疗的黏膜黑色素瘤患者中，目标病变SOD与基线的最佳百分比变化

　　▲图源“ESMOdaily”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　TIL治疗卵巢癌,6个月疾病控制率达100%

　　莱顿大学医学中心进行了一项关于“自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法联合铂类化疗，治疗上皮性卵巢癌的1/2期研究(NCT04072263)”。

　　截至数据截止点，已有14例患者完成了完整TIL周期的治疗，并评估了临床和免疫反应。铂类化疗联合TIL输注治疗后，共有3例患者获得完全缓解(CR)，9例获得部分缓解，2例病情稳定，客观缓解率达86%，6个月时疾病控制率达100%(DCR)。治疗后中位无铂间隔(PtFI)为6.5个月(范围，2-35)。中位无进展生存期(PFS)为10.7个月(范围，6-39+)，中位无铂生存期为6.5个月。

　　TIL疗法在其他实体瘤领域大放异彩

　　实体瘤具有高度异质性，且很难找到所有肿瘤细胞的理想靶点，这也增加了治疗难度。而TIL细胞是具有多种受体的多克隆细胞，既能检测多种靶向肿瘤相关抗原(TAA)，还能克服免疫逃逸属性，从而在实体瘤的治疗方面具有独特的优势。目前针对TILs治疗开展的临床试验多达数十项，除了上文提到的领域外，还涵盖非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌等多种恶性肿瘤。

　　乳腺癌

　　美国国家癌症研究所(NCI)开展了一项“使用自身肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，治疗转移性乳腺癌”的临床研究。

　　在6例可评估的转移性乳腺癌患者中，经TIL治疗后，结果显示，一半患者经历了可测量的肿瘤缩小。其中一例2018年研究中报告的患者，至今仍未患癌症;另两位女性在治疗6个月和10个月后，肿瘤缩小率分别为52%和69%。这些患者在TIL治疗后，大约5年和3.5年内未出现新发癌症。

　　肝癌

　　肝细胞癌(HCC)是常见的肝癌类型，TILs在肝细胞癌的预后和免疫治疗中发挥着重要作用。

　　一项“TIL治疗肝细胞癌的I期临床试验”，共纳入了15例肝细胞癌患者，在接受肿瘤切除手术后，回输了自体TIL细胞，结果显示，中位随访14个月后，15例患者(100%)存活，12例患者(80%)未表现出疾病证据。

　　肺癌

　　肺癌主要分为非小细胞肺癌(约占肺癌病例的90%)、小细胞肺癌两种类型。

　　一项关于“LN-145治疗非小细胞肺癌的2期IOV-LUN-202试验(NCT04614103)”，共纳入了23例非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者存在EGFR、ROS或ALK基因突变，且抗PD-1。在给予LN-145(一种即用型TIL疗法)治疗后，客观缓解率(ORR)达26.1%，其中1例完全缓解，5例部分缓解，疾病控制率为82.6%。

　　小编有话说

　　TIL疗法自1988年尝试用于临床以来，已走过几十年的发展历程，更是在转移性黑色素瘤的治疗中取得了60%的客观缓解率(ORR)，可以诱导持久性和长期的系统免疫反应。尤其是2018年，随着两款TILs产品——IovanceLN144、LN145的Ⅱ期临床试验的成功，为实体瘤治疗开辟了新的赛道。

　　近年来，我国也研发出多款新型TIL疗法，据悉国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法基础上经过改良，以提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，目前已获得批准正式开展人体临床试验，涉及黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、胆道肿瘤、头颈部肿瘤等多款实体瘤。如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求TILs疗法及国内外其他治疗新技术的帮助，可以咨询医学部，进行初步评估或申请国际会诊。

　　参考资料

　　[1]Li F,et al.Autologous Tumor-Infiltrating Lymphocyte Mono-Therapy Can Rapidly Shrank Tumor in Asian Patient with Stage III/IV Cervical Cancer: Two Cases Report[J]. International Journal of Women's Health,2024, 16: 31-39.

　　https://www.dovepress.com/autologous-tumor-infiltrating-lymphocyte-mono-therapy-can-rapidly-shra-peer-reviewed-fulltext-article-IJWH

　　[2]https://dailyreporter.esmo.org/esmo-congress-2023/cellular-therapies/adoptive-cell-therapy-using-tils-shows-clinically-meaningful-and-durable-efficacy-in-advanced-mucosal-melanoma

　　[3]https://www.targetedonc.com/view/novel-treatment-shows-safety-tolerability-in-ovarian-cancer

　　[4]https://www.targetedonc.com/view/fda-says-accelerated-approval-is-probable-for-ln-145-in-nsclc