CAR-T细胞免疫疗法治疗胰腺癌、肝癌、卵巢癌等多种实体瘤总生存时间超8年

　　据《新英格兰医学杂志》报道，佛罗里达州一位71岁的女性Kathy，在2018年诊断出患有胰腺癌后，经历了漫长且痛苦的抗癌过程，先后接受了至少八轮化疗、放疗，以及Whipple手术，并切除了部分胰腺。然而不幸的是，不到一年的时间，癌症就已扩散到肺部。

　　一次偶然的机会，她得知了晚期结肠癌患者在接受针对KRASG12D癌症突变的实验型基因疗法后，症状缓解的报道，抱着最后一丝希望，她联系了当地医院。天无绝人之路，尽管Kathy所患癌种不同，但她与之前接受治疗的结肠癌患者存在相同的基因突变→一种名为“KRAS”的突变，这也让她能接受CAR-T细胞疗法的帮助，这是一种“活体药物”，医生先采集Kathy的T细胞，之后对这些细胞进行基因改造和重新编程，然后通过静脉输注的形式，回输到患者体内。

　　Kathy于2021年6月14日接受了第一次CAR-T细胞回输，据悉，治疗后1个月内，她肺部的肿瘤缩小了一半以上;6个月后，肿瘤比原来缩小了72%。主治医师表示，她的病情依然稳定，不过后续仍需密切关注，及时复查，以防癌症复发。

　　何谓CAR-T疗法

　　CAR-T疗法属于细胞免疫疗法的一种，是通过插入一段编码嵌合抗原受体(CAR)的DNA片段，对患者自身的T细胞进行基因重新编程，改造后相当于在T细胞上，安装了一个“导航头”，回输到患者体内后，可在免疫系统内继续生长和增殖，不断识别和攻击肿瘤细胞，最终达到治疗目的。

　　CAR-T疗法自获批以来，主攻领域一直是血液肿瘤，美国早在2017年，就批准了CAR-T细胞疗法上市，用于治疗复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤;我国药监局也于2021年6月，批准了奕凯达(阿基伦塞注射液)上市，正是开启了与美国“并驾齐驱”的高速发展模式，截至目前共有10款CAR-T产品获批上市!近年来，随着CAR-T疗法研究的不断深入，更多靶点被发现，研究人员也在快马加鞭地拓展其在实体瘤领域的应用。

　　表1目前已获批上市的CAR-T细胞产品

　　CT041:胰腺癌克星,获FDA和我国药监局"双认证"

　　胰腺癌因其预后较差、治疗难度较高，又被称为“万癌之王”，近年临床研究表明，CT041在治疗胰腺癌方面展现出良好的疗效。CT041是一款自体CAR-T细胞候选产品，主要针对Claudin18.2(CLDN18.2)阳性实体瘤，如胰腺癌(PC)、胃癌/胃食管连接部癌(GC/GEJ)。

　　CT041于2022年1月，被美国FDA授予再生医学先进疗法(RMAT)资格，用于治疗Claudin18.2阳性肿瘤的晚期GC/GEJ。此外，科济生物医药公司研发的CT041研究新药(IND)，也已被我国国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于CLDN18.2阳性胰腺癌(PC)的术后辅助治疗。

　　《血液学与肿瘤学杂志》公布了“CT041治疗胰腺癌因CA19-9升高且存在胰腺病变，于2019年5月6日接受手术，病理诊断为pT2N0胰腺癌。5个月后常规术后随访发现肺转移。自2019年12月6日起，一线化疗采用S-1单药治疗。在手术区姑息放疗期间，观察到肺部肿瘤进展。

　　由于CLDN18.2表达确定为3+/60%，故患者入组CT041临床试验。入组后，患者现接受了淋巴细胞清除治疗，之后回输CT041。治疗后4周初次评估，就达到部分缓解(PR)，肺转移靶病灶随后消失并达到完全缓解。直到2023年7月最后一次随访时，肿瘤仍控制良好。

　　目前有多款CAR-T临床实验正在进行中，主要针对以下癌种：

　　Claudin18.2：用于胃癌，胰腺癌等;

　　间皮素(mesothelin)：用于治疗间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌;

　　CEA：用于治疗肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌;

　　MUC-1：用于治疗肝癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、胃癌;

　　GPC3：用于治疗肝癌;

　　GUCY2C：用于结直肠癌;

　　PSMA：用于前列腺癌等;

　　EGFRvII：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤;

　　B7-H3：用于治疗尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤以及特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG)。

　　上述癌种患者若想寻求CAR-T疗法帮助或检测相关靶点，可以致电医学部，进行初步评估。

　　图1患者治疗前后肺部病变的放射学评估

　　▲图片源自“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：“红色箭头”表示“目标病变”。“★”表示“原发病变”

　　GPC3CAR-T:让晚期肝癌患者重燃"长生存希望",总生存时间超8年

　　▲截图源自“WILEYOnlineLibrary”

　　肝细胞癌(HCC)，尤其是伴下腔静脉癌栓(IVCTT)的治疗手段有限，很多患者在肝切除后的中位总生存时间仅为17.76个月，因此，迫切需要研发新的治疗方法，提高患者的生存率。近年研究发现，局部治疗+CAR-GPC3T(GPC3CAR-T)细胞治疗，对晚期肝细胞癌患者具有较好的效果。

　　国际知名免疫学期刊《CancerCommunications》报道了“CAR-GPC3T细胞治疗肝细胞癌”的令人惊艳的研究结果。

　　一例54岁男性Ib期肝细胞癌患者，既往患有乙型肝炎肝硬化，确诊后先后接受了肿瘤手术切除、经肝动脉介入化疗栓塞术(TACE)、微博消融术(MWA)、伽玛刀放射治疗(GKRS)等多种治疗后，肿瘤仍然复发，出现腹膜后淋巴结转移和下腔静脉癌栓，临床上已无更好的治疗方案。

　　万般无奈下，患者入组了在中国进行的CAR-GPC3T细胞临床试验，并先后进行了两个周期的GPC3CAR-T细胞输注。结果显示：

　　病灶缩小：首次输注后2周，腹膜后LM的大小开始减小;病灶短轴和长轴直径分别减小了5.2%和4.5%，最后一次输注后的第7天，病变短轴减少7.4%。

　　AFP下降：AFP水平从1,301ng/mL降至565ng/mL，下降高达56.6%!

　　病情缓解：根据实体瘤疗效评估标准(RECIST;1.1版)，患者疾病状态保持稳定达7个月。目前已保持无病状态超过5年，总生存时间超过8年。

　　这意味着，中国成功研发的针对实体瘤CAR-T疗法，让这例晚期肝癌患者达到了临床“治愈”!

　　PRGN-3005:治疗晚期铂耐药卵巢癌,疾病控制率高达85.7%

　　PRGN-3005属于一种UltraCAR-T细胞疗法，利用非病毒基因递送技术制造，消除了体外扩增并减少了制造时间，允许在非病毒基因转移后第二天快速给药，降低了生产时间和成本，而且还可获得更精确的肿瘤靶向，有助于颠覆当前CAR-T细胞治疗的格局，目前正被评估治疗晚期复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌等。

　　《临床肿瘤学杂志》报道了一项“PRGN-3005治疗复发或难治性(r/r)卵巢癌的1/1b期临床研究”。共入组25例可评估的患者，中位年龄为64岁(38-76)，并接受过中位8种既往治疗方案的大量预处理。入组后将其分为三组，分别经腹膜内(IP)输注(C1，n=12)、静脉(IV)输注(C2，n=6)、环磷酰胺LD治疗(IVLD，n=7)。

　　治疗后，所有受试者中20%的至少1个目标病变出现缓解(RECIST1.1评估)。其中，IVLD组患者首次再分期时的

　　疾病控制率(DCR)为85.7%，靶肿瘤负荷降低4/7(57%)，CA125平均降低27.4%。12个月后接受第二次PRGN-3005输注后，一名患者的目标肿瘤负荷减少了28%。且未发生与PRGN-3005相关的剂量限制性毒性、神经毒性、≥3级细胞因子释放综合征(CRS)等不良反应。

　　上述结果表明，PRGN-3005UltraCAR-T疗法具有良好的耐受性，在治疗卵巢癌，观察到令人鼓舞的疾病控制率(DCR)率，且总体肿瘤负荷减少。

　　小编有话说

　　CAR-T疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面具有广阔的前景，并有多款产品获批上市，不过其在实体瘤治疗方面仍处于临床实验阶段，但小编相信随着CAR-T代数的更迭、更多明星靶点的出现，以及CAR-T在增殖、细胞因子释放等方面的改进，CAR-T攻克晚期实体瘤将指日可待!事实上，目前已有众多CAR-T治疗实体瘤的临床试验相继开展，而且也有幸运的患者得到完全缓解。目前CAR-T、TCR-T、TIL等多项T细胞疗法的临床实验正在招募各类实体瘤患者，对现有治疗手段不满意或想寻求新技术帮助的患者，将病历资料、近期病理报告等，提交至医学部，进行初步评估。

　　参考资料

　　[1]https://www.nbcnews.com/health/health-news/gene-therapy-pancreatic-cancer-experimental-approach-shrank-tumors-one-rcna31437

　　[2]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.5590

　　[3]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12472

　　[4]https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01491-9#MOESM1

　　[5]https://www.carsgen.com/en/news/1105/

　　[6]https://www.carsgen.com/en/pipeline/new-pipeline/