CAR-T细胞免疫治疗,开启癌症肿瘤治疗的新纪元

　　一、CAR-T细胞免疫治疗的基本原理

　　CAR-T细胞免疫治疗是一种新型的癌症治疗方法，它利用了人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，CAR-T细胞疗法的关键是通过基因修饰使T细胞表达特殊设计的嵌合抗原受体(CAR)，这种特殊设计的CAR可以与靶细胞表面抗原特异性结合，使得CAR-T细胞可以准确识别靶细胞并将其杀死，从而达到治疗肿瘤的目的。

　　CAR-T细胞疗法的优点在于其精准性和持久性，CAR-T细胞可以直接识别肿瘤细胞，避免肿瘤细胞通过主要组织相容性复合物(MHC)下调而逃逸，此外，CAR-T细胞在体外扩增后注入患者体内，可以持续增殖并形成持续的杀伤力，对预防肿瘤复发具有重要意义。

　　二、CAR-T细胞免疫治疗的优点

　　精准识别：CAR结构使T细胞直接识别肿瘤细胞，避免了对正常细胞的误伤。

　　持久疗效：回输到体内的CAR-T细胞能持续增殖，形成持久的抗肿瘤效果。

　　多种靶点：CAR不仅能识别肽类抗原，还能识别糖类和糖脂类抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围。

　　可重复使用：一种CAR可应用于多个肿瘤的治疗，降低治疗成本。

　　三、CAR-T细胞免疫治疗面临的挑战

　　尽管CAR-T细胞免疫治疗在血液肿瘤的治疗中已经取得了显著的效果，但在实体瘤的治疗中，其效果仍然欠佳。这主要是由于以下几个方面的挑战：

　　缺乏肿瘤特异性靶抗原：在实体瘤中很难发现特异性的肿瘤相关抗原(TAA)，大多数TAA不仅在癌细胞表面高度表达，也在正常细胞上表达，因而大部分CAR-T细胞治疗均面临攻击正常细胞的“脱靶效应”困境。

　　T细胞的转运及肿瘤浸润障碍：消除实体瘤的关键是将CAR-T细胞转运至肿瘤细胞表面，以便与靶抗原结合并发挥杀伤作用;然而，CAR-T细胞转运至实体瘤病灶仍然具有重重障碍，包括肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)形成的物理屏障，以及CAR-T细胞表面缺乏与实体瘤分泌的趋化因子相匹配的趋化因子受体等。

　　肿瘤微环境的免疫抑制：即使有一部分CAR-T细胞可成功浸润到实体瘤内部，其功效也会因肿瘤微环境(TME)的免疫抑制作用而大幅降低;TME中存在着多种可溶性抑制因子，如前列腺素E2(PGE2)、转化生长因子β(TGF-β)、白细胞介素6(IL-6)和IL-10等，它们可以抑制肿瘤细胞凋亡，并抑制进入肿瘤内部的CAR-T细胞活性。

　　四、CAR-T细胞免疫治疗的新策略

　　为解决CAR-T治疗实体瘤的局限性，研究人员尝试CAR-T疗法与其他疗法联合应用治疗肿瘤，期望消除或减少CAR-T本身带来的治疗缺陷，提升治疗效果或减低原有副效应。

　　这些新策略包括：

　　小分子靶向药物：激酶抑制剂可以阻断某些与疾病相关酶的活性，如癌症和炎症性疾病，联合激酶抑制剂可以提高CAR-T在肿瘤部位的浸润，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成。

　　单克隆抗体：单克隆抗体具有靶向性高、特异性强等优点，能有效增强CAR-T识别肿瘤细胞的能力，帮助克服肿瘤微环境对CAR-T疗法的抑制作用。

　　肿瘤疫苗：肿瘤疫苗是将肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等作为接种物导入患者体内，帮助患者克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答来对抗或消灭肿瘤。

　　溶瘤病毒：溶瘤病毒(OV)是一类能选择性地在肿瘤细胞中复制增殖的病毒，当靶向实体瘤时，OV可以直接破坏实体瘤屏障;OV的特殊性使其与CAR-T联用可以实现优化肿瘤趋向性和特异性的双重策略，这是对抗实体瘤十分理想的组合。

　　五、CAR-T细胞治疗的临床应用

　　血液肿瘤： 目前，CAR-T细胞治疗主要用于某些类型的血液肿瘤，如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和多发性骨髓瘤，在这些疾病中，CAR-T细胞治疗已显示出显著的效果。

　　实体瘤挑战： 对于实体瘤，CAR-T细胞治疗面临更多挑战，这些包括寻找特异性肿瘤抗原、克服肿瘤微环境的抑制作用、改善T细胞的肿瘤浸润能力等，虽然进展较慢，但研究人员正在不断探索新的策略来克服这些障碍。

　　六、总结

　　CAR-T细胞免疫治疗作为一种新型的肿瘤免疫治疗方式，具有独特的优点，但由于实体瘤本身的特点以及肿瘤微环境的影响，CAR-T细胞治疗在实体瘤领域仍面临困境;然而，随着科研技术的不断进步，我们有理由相信，CAR-T细胞免疫治疗在未来的癌症治疗中将发挥更大的作用。