T细胞疗法,T细胞治疗晚期实体肿瘤不是梦

　　众所周知，作为白细胞的一种，T细胞在癌症的监控和杀伤中起着至关重要的作用，被称为人体内的“特种兵”，一旦遇到癌细胞，便会主动出击，歼灭敌人，因此称为“杀手T细胞”!

　　人体内存在数十亿个T细胞，每时每刻这些T细胞都在和癌细胞进行猛烈搏斗。来自美国国立研究所和剑桥大学的团队利用晶格层光显微镜技术，连续拍摄到T细胞与癌细胞之间战斗的场景。

　　然而癌细胞为了躲避免疫系统的攻击，会伪装自己，让T细胞无法识别出它们，通过多种机制来抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而逃避免疫系统的攻击。因此如何唤醒体内的T细胞、提高T细胞的活性、挖掘新型T细胞来对抗癌症成为国内外医学研究者们研发的方向。

　　目前，基于T细胞的免疫疗法有CAR-T疗法、TCR-T疗法、TILs疗法、CTL疗法等已问世。

　　由于我国的医疗与发达国家差距较大，许多新药新疗法耗资巨大、价格昂贵，癌友们只能望洋兴叹。但是近两年来我们国家加快了新药的审批，以及新技术的研发。尤其是在T细胞疗法研发方面，我国也不甘示弱，尤其在以CAR-T疗法为首的实体瘤治疗领域大有赶超的趋势，此外TCR-T疗法、TILs疗法、CTL疗法等新型势力也纷纷崛起，呈现百花齐放的局面。接下来，无癌家园小编就盘点下目前国内基于T细胞的免疫疗法的前沿研究，以供参考。

　　CAR-T疗法

　　随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。尤其是在多种血液肿瘤领域，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等癌种中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。

　　然而面对占比90%以上的实体瘤，近年来CAR-T疗法在胃癌、肝癌、胰腺癌、肠癌等领域都有着卓越的进步。国内外的学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

　　截至目前，国内开展的CAR-T临床试验数量已经超过500项，居世界第一，这也是中国首次在一个新药研发领域走到国际前列。其中，传奇生物的西达基奥仑赛、斯丹赛生物的GCC19CART、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。

　　胃癌、胰腺癌:靶点Claudin18.2

　　作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。

　　2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究!

　　研究数据显示

　　1.所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

　　2.既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

　　除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，我国还有多款针对Claudin18.2的临床试验正在进行临床试验招募中。

　　肝癌:靶点GPC3(磷脂酰肌醇蛋白多糖3)

　　2022年8月18日，科济药业宣布，《Frontiers in Immunology》杂志上发表了关于其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。

　　此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解(CR)和长期生存。

　　这是一名患有乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌的60岁男性，CT011联合索拉非尼治疗耐受性良好。患者从第3个月开始达到部分缓解(PR)，并在第一个 CT011 输注周期后的第12个月达到完全缓解。肿瘤超过36个月(超3年)没有进展，在第一次输注后保持完全缓解状态超过24个月。

　　结直肠癌:靶点GCC/GUCY2C

　　2022年4月19日，上海斯丹赛生物宣布，其开发的实体瘤CAR-T产品GCC19CART被美国食品和药物管理局(FDA)授予快速通道资格。

　　在ASGCT会议上，斯丹赛介绍了关于21例患者的最新临床数据，其中13患者以1级剂量(1x106 cells/kg)入组，8名患者以2级剂量(2x106cells/kg)入组。根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST1.1)，1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。

　　除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

　　目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种!

　　想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!

　　2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。

　　TCR-T疗法

　　CAR-T细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。

　　TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法!

　　1、国内多款TCR-T细胞疗法获批临床,成为治疗肝癌新势力

　　肝癌TCR-T产品获批临床情况

　　2022年5月9日，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得新加坡药监局(HSA)的临床试验批准。而在3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示显示，SCG101自体T细胞注射液成功获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝细胞癌(HCC)。

　　▲ 图片来源：CDE官网

　　2022年4月20日，香雪生命科学的创新产品TAEST1901注射液，已获得中国国家药监局(NMPA)临床试验许可，拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。

　　▲ 图片来源：CDE官网

　　2、疾病控制率66%!晚期肝癌迎来新曙光

　　2022年6月23日，在伦敦举行的国际肝病大会 (ILC) 2022 年会上，星汉德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的TCR-T疗法SCG101的临床试验中期数据，此次试验主要是治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者。

　　其数据显示，在3例 HLA-A*02:01阳性的晚期乙肝病毒相关性肝细胞癌患者中，三分之二的观察到病灶缩小的患者的肿瘤生长得到控制。值得一提的是，这些患者曾接受过至少两种癌症治疗。研究表明，SCG101具有显著的抗病毒和抗肿瘤活性，疾病控制率可达66%!

　　此次研究观察到，在SCG101治疗后的28天内，两例受试者的血清HBsAg降低>1.7 log10 IU/mL，从基线的1004.3 IU/mL和521.6 IU/mL迅速显著下降至23.8 IU/mL和9.1 IU/mL，治疗后60天进一步下降至14.0 IU/mL和0.3 IU/mL。而且SCG101的安全性较好，未观察到治疗相关不良反应。

　　SCG科学创始人Ulrike Protzer教授表示，这是首个靶向HBsAg细胞治疗获得临床概念验证，是TCR-T细胞治疗在病毒相关实体瘤领域的一个重要里程碑。

　　SCG101的临床试验结果首次表明了，靶向HBsAg的TCR-T疗法可以为乙肝病毒相关的肝癌患者带来双重获益，还可以考虑将乙型肝炎作为肝癌患者诊断和治疗计划的一个因素。SCG101的首战告捷对于广大肝癌患者来说无疑是一件值得期待的事情，有望解决目前的治疗窘境。

　　3、药明巨诺启动T细胞疗法首次人体临床研究,剑指晚期肝癌

　　2022年7月4日，曾研发出中国第2款CAR-T产品瑞基奥伦赛的药明巨诺宣布，已经启动其研发的创新型细胞免疫治疗药物JWATM204的I期临床研究。JWATM204是一款靶向GPC3的T细胞免疫疗法，针对的是晚期肝细胞癌。此次临床研究也是该治疗方案的首次人体临床研究，这意味着药明巨诺在T细胞疗法治疗实体瘤的领域迈出了重要的一步。

　　据公开信息显示，JWATM204这款免疫T细胞治疗药物，不仅结合了GPC3单克隆抗体的高亲和力和高特异性优势，还拥有更好的安全性。而且临床前研究结果表明，JWATM204在肝细胞癌治疗方面表现出良好的临床开发潜力。因此，让我们共同期待此款药物在晚期肝细胞癌成人患者中的安全性、耐受性及抗肿瘤活性。

　　如何寻求TCR-T疗法及其他疗法?>>

　　目前正有几款研发的TCR-T疗法在招募乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者开展临床试验，想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部初步评估病情。

　　此外，若想咨询其他细胞疗法(CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等疗法)的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗

　　TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　这个疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。

　　放眼整个行业，“基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel)获批”的呼声尤其大，TILs疗法作为“古老”的细胞疗法有望在近期迎来首款获批产品，其在治疗实体瘤方面的巨大潜力不可小觑，实力强劲，较为“出圈”。

　　据Iovance公司最新消息透露，TIL疗法lifileucel的生物制品许可申请(BLA)完成时间预计将延长至2023年第一季度。如果顺利获批，lifileucel将成为首款TILs疗法。

　　国内首款TIL细胞药物GT101获得中国药监局批准

　　2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液(受理号：CXSL2200061)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物(TIL)，具有里程碑式的意义!

　　据悉，GT101注射液在前期研究者发起的临床试验(IIT)中，展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床有效性，有望成为中国黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者新选择。

　　肝癌:全球首次报道自体TILs疗法技术临床疗效喜人

　　近日，《临床外科杂志》在线发表了国内学者关于TILs疗法技术在晚期肝癌中的临床试验，并观测到良好的安全性与有效性。TILs是一种过继性细胞疗法，分为两类：无筛选型TILs和筛查型TILs。随着抗PD-1治疗对肿瘤免疫逃避机制的抑制，以淋巴细胞为代表的肿瘤杀伤细胞可能对肿瘤发挥更佳的杀伤效应。TILs联合抗PD-1治疗理论上将会对肿瘤细胞发挥更有效地协同杀伤作用，这有望成为一种具有重大治疗前景的新型免疫联合治疗模式。

　　在目前进行的4例临床试验中，3例晚期肝细胞癌和1例肝内胆管癌患者的TILs体外扩增和回输均获得成功，TILs的最高扩增量达到3.5×1010个细胞。在4例患者中，仅1例患者出现I级不良反应，4例患者细胞注射前后均未发生III/IV级严重不良反应。目前这两例晚期肝癌患者随访时间已经超过1年。

　　这是目前国内外首次应用免疫检查点抑制剂联合过继性免疫疗法在晚期肝癌上观察到显著疗效。研究表明，TILs体外扩增后回输联合抗PD-1单抗治疗可能成为一种治疗肝癌的新方法。

　　目前无癌家园有两款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括非小细胞肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胆管癌)等癌种。

　　【其中一款TILs临床试验招募非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌患者，仅限山东省内患者】

　　若想参加请咨询无癌家园医学部，详细评估病情。

　　CTL(细胞毒性T淋巴细胞)疗法

　　对于广大的无法手术的晚期癌症患者，什么细胞疗法可以作为辅助治疗呢?

　　近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL(cytotoxic T lymphocytes)技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。

　　多靶细胞毒性 T 淋巴细胞(MTCA)-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非主要组织相容性复合体(MHC)限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增MHC限制性的CD8+特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70%。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。

　　非小细胞肺癌

　　在2021年ASCO大会上，我国医学研究者们公布了一项集群靶标特异性的M-CTL疗法联合特瑞普利单抗注射液治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察研究。

　　由于与多西他赛相比具有良好的耐受性及疗效，抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗已在美国和欧洲被批准作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗。但不幸的是，客观反应率只有20%左右。MCTL细胞可以恢复抗肿瘤免疫力以改善患者的预后。因此此研究旨在观察MCTL疗法联合PD-1抑制剂的联合疗效。

　　此研究纳入2019年6月~2020年10月收治的14例患者，鳞状细胞/非鳞状细胞比率为 50%/50%，5例有胸腔积液，3例有骨转移。在13例可评估的患者中，客观缓解率为38.4%，疾病控制率为71.4%。

　　在数据截止时，未达到中位缓解持续时间，中位无进展生存期为399天。中位总生存期未达到。

　　这项研究证实，MCTL联合特瑞普利单抗的疗效令人鼓舞，且患者耐受性良好，可作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗。

　　再传捷报!国内首个M-CTL实体瘤细胞疗法申报新适应症

　　2022年10月28日，据国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示，北京康爱瑞浩生物科技股份有限公司(以下简称：康爱生物)自主研发的KACM001自体淋巴细胞注射液产品新适应症申报获得受理(受理号：CXSL2200546)。

　　截图源自NMPA官网

　　此次KACM001细胞注射液申报新适应症是康爱生物细胞治疗创新药研发路上的重要里程碑，意味着其在细胞治疗领域取得了突破性进展，开启了未来的高速发展之路。

　　早在今年5月份，KACM001自体淋巴细胞注射液产品(受理号：CXSL2200052)已正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可，拟联合替吉奥/奥沙利铂或顺铂治疗局部晚期不可切除或转移性胃癌。

　　KACM001是康爱生物自主研发，具有独立知识产权的自体淋巴细胞注射液，同时也是目前国内首个联合一线治疗方案，针对实体肿瘤治疗的1类新药，针对晚期不可切除/转移性胃癌。

　　【主要适用于实体肿瘤】头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、膜腺癌、结亘肠癌、卵巢癌、子宫癌、彗癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤。

　　若经济条件允许且想咨询MTCA-CTL疗法可联系无癌家园医学部，详细评估病情。

　　小编有话说

　　近年来由于医疗水平的发展，新型的癌症治疗手段相继出现，其中细胞免疫治疗如火如荼地开展，给肿瘤患者带来了新的希望。

　　根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。

　　实际上，肿瘤治疗其实是一项复杂的“工程”，单纯凭借某一种治疗手段很难取得良好的效果，肿瘤治疗需要综合各种治疗手段相互配合才有可能在抗癌的斗争中取得最后的胜利。