NKT细胞疗法,NKT细胞治疗癌症肿瘤的独特优势及临床进展

　　1994年两篇JEM的文章描述了恒定自然杀伤T细胞(iNKT)，兼具自然杀伤(NK)细胞和T细胞特征，同时表达T细胞受体(TCR)和NK细胞表面标志，是免疫治疗新热点。

　　INKT的特点

　　NKT的TCR包含一个不变的TCRα链，有限的变化的TCRβ链，有限的变化的TCRβ带给TCR一定的多态性。

　　这些半不变的TCR识别CD1d(非多态MHCi类抗原呈递分子)递呈的脂质。这些脂质抗原包括共生微生物、病原微生物和部分自身抗原。

　　iNKT和TCRαβT细胞区别

　　首先，当比较不同的哺乳动物物种时，它们的特异性高度保守

　　第二，它们在胸腺中有一个不同的发育途径，包括由胸腺细胞而不是由皮质上皮细胞进行的阳性选择，这一途径赋予iNKT细胞一种抗原经历的表型和功能成熟度(甚至在它们离开胸腺之前)

　　第三，iNKT细胞对TCR和/或细胞因子信号的反应非常迅速，并能立即产生大量的细胞因子。这种快速的反应使iNKT细胞能够连接先天免疫反应和适应性免疫反应，甚至参与先天反应。

　　第四，iNKT细胞是组织归巢和组织驻留细胞。

　　NKT细胞治疗

　　NKT细胞治疗拥有三大优点

　　一是NKT细胞驻留于正常组织和肿瘤等部位，有利于实体瘤产生免疫应答;

　　二是NKT细胞可以引起多种免疫反应，理论上可以对多种肿瘤产生治疗效果;

　　三是NKT细胞源于天然细胞，不改变基因，对于机体的副作用较小，不影响正常细胞生存。在各种细胞免疫治疗中，相比于CAR-T细胞治疗，NKT细胞治疗作用时间更久，更能够抑制癌症的复发和转移。

　　Agenus官网

　　iNKT杀伤肿瘤的两条途径

　　第一条：直接杀伤

　　iNKT的iTCR可以识别由CD1d提呈的糖脂抗原

　　NKG2D识别由肿瘤细胞表达的配体NKG2DL

　　第二条：间接作用

　　招募和反式激活NK细胞和T细胞

　　靶向肿瘤中的髓系细胞，使免疫抑制的肿瘤微环境(TME)重新极化

　　重新极化肿瘤微环境包括细胞直接接触和释放可溶性介质两种模式

　　促进肿瘤相关巨噬细胞极化为M1促炎症表型

　　清除肿瘤相关中性粒细胞

　　降低MDSCs的活性

　　逆转未成熟的DC细胞成为成熟DC

　　诱导IL-12，促进T细胞和NK细胞功能

　　CAR-NKT几个显著特点

　　使用健康供体样本，保证样本质量

　　30天内可以扩增至2X1010规模，容易达到10000剂/年的生产能

　　力纯度大于99%，均一性好

　　CAR-NKT两家头部企业

　　Athenex, Inc.,(NASDAQ: ATNX)

　　2021年5月Athenex宣布1.85亿美金收购CAR-NKT细胞疗法公司Kuur Therapeutics，获得该公司研发off-the-shelf CAR-NKT细胞免疫疗法，治疗实体瘤和血液瘤。

　　Athenex官网

　　Baylor College of Medicine

　　NCT03294954 GD2 Specific CAR and Interleukin-15 Expressing Autologous NKT Cells to Treat Children With Neuroblastoma (GINAKIT2)

　　NCT03774654 CD19.CAR Allogeneic NKT for Patients With Relapsed or Refractory B-Cell Malignancies (ANCHOR) Baylor College of Medicine

　　MiNK(NASDAQ: INKT)

　　MiNK是一家致力于开发NKT细胞治疗的公司，是Agenus Inc. (NASDAQ: AGEN)的子公司，目前有AGENT-797进入多个临床试验(实体瘤、多发性骨髓瘤、呼吸道传染病)。临床前研究显示，AGENT-797无需清淋，可以耐受1010细胞治疗，且无明显的CRS和神经毒性。

　　NCT05108623 A Study Investigating agenT-797 in Participants With Relapsed/Refractory Solid Tumors

　　2022年3月完成第一例患者入组给药。

　　NCT04754100 agenT-797 in Participants With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma

　　NCT04582201 An Experiment to Evaluate the Safety of agenT-797 in Participants With Moderate to Severe Difficulty Breathing Secondary to SARS-CoV-2 (COVID-19) or Influenza

　　国内NKT细胞治疗临床试验

　　Han weidong, Chinese PLA General Hospital.NCT01801852 Autologous Natural Killer T Cells Infusion for the Treatment of Cancer

　　Wenxiang Wang, Hunan Province Tumor Hospital. NCT03198923 Clinical Efficacy and Safety of NK and NKT Cells Infusion in Patients With Non Small Cell Lung Cancer

　　Jun Guo, Beijing Cancer Hospital.NCT02619058 A Clinical Trial of Adoptive Transfer With Autologous NKT Cells in Metastatic Melanoma Patients

　　NCT02562963 Minghui Zhang, Tsinghua University Clinical Efficacy and Safety of NKT Cell Infusion in Patients With Advanced Solid Tumor

　　参考资料

　　Nelson, A.; Lukacs, J.D.; Johnston, B. The Current Landscape of NKT Cell Immunotherapy and the Hills Ahead. Cancers 2021, 13, 5174

　　https://www.globenewswire.com/news-release/2022/03/03/2396434/0/en/MiNK-Therapeutics-Announces-Patients-Dosed-with-AgenT-797-iNKT-Cell-Therapy-in-Solid-Tumor-Cancers.html

　　内容来源:闲谈 Immunology