重大进展!浙大破解癌症转移谜团,创新mRNA肿瘤疫苗攻克转移壁垒!现惠及肺癌、胰腺癌、黑色素瘤等

　　近日，浙江大学医学院附属第二医院的研究团队于全球知名期刊《Cell Reports Medicine》发表了突破性研究成果。团队深入剖析了肿瘤免疫逃逸的新机制，并以此为基石，成功研发出表位定向mRNA-LNP疫苗(mCM10-L)。该疫苗能够通过阻断MICA/Bα1/2脱落这一关键路径，有效抑制肿瘤转移，在相关研究中展现出了巨大的应用潜力，为攻克癌症指明全新方向，带来新的希望曙光!

　　▲截图源自“Cell Reports Medicine”

　　浙大二院团队破解肿瘤免疫逃逸新机制,研发新型mRNA肿瘤疫苗,降低癌症转移风险

　　浙大发表的这项研究聚焦于肿瘤转移问题，通过收集结直肠癌(CRC)患者的新鲜肿瘤组织、血清及外周血等样本，深入探究一种基于MICAa3保守B细胞表位的mRNA-LNP疫苗(mCM10-L)对肿瘤转移的抑制作用。

　　破解肿瘤免疫逃逸新机制

　　肿瘤转移是导致癌症患者预后不良的核心因素，而免疫治疗通过增强免疫监视机制成为预防全身转移的重要策略，主要通过增强免疫监视来控制和清除播散的肿瘤细胞。

　　研究团队通过对结直肠癌(CRC)患者样本的系统分析，揭示了MICA/B蛋白异常水解在肿瘤转移中的关键作用：MICA/B作为一种应激诱导蛋白，在多种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤中高表达，MICA/B的胞外区包含3个结构域：α1/2结构域(远端膜区)：与NKG2D受体结合，激活T细胞毒性反应;α3结构域(近端膜区)：含多个蛋白酶切割位点，异常水解导致α1/2结构域脱落，脱落的α1/2结构域形成可溶性MICA/B(sMICA/B)蛋白，其具有免疫抑制性，通过竞争性结合NKG2D受体、诱导受体内化等机制，显著抑制CD8⁺T细胞和NK细胞的杀伤功能，最终促进肿瘤免疫逃逸。加之肿瘤在体内转移过程极为隐匿，MICA/Bα1/2脱落现象难以捕捉，用于对抗的抗MICA/Bα3抗体不仅需要规律使用，还常出现耐药问题，使得肿瘤免疫逃逸的难题愈发棘手。

　　因此，利用肿瘤疫苗对MICA/Bα1/2的随机脱落开展长期且具预防性的免疫监测，是及时清除潜伏期癌细胞(LCC)、防范肿瘤转移的可行举措，对改善癌症患者的预后具有至关重要的意义。值得一提的是，浙江大学研发的新型疫苗，恰恰是从这一作用机制出发，开展抗癌研究与实践。

　　创新疫苗设计突破治疗瓶颈

　　mRNA作为新兴的遗传信息传递治疗分子，备受关注，与传统蛋白质和多肽抗原相比，mRNA无需大剂量即可实现持续翻译。在此背景下，浙大团队开发了一款针对多种肿瘤的mRNA-脂质纳米颗粒(LNP)疫苗——mCM10-L，它能够触发特定B细胞介导的抗转移活性，并探究其对肿瘤转移的抑制效果。

　　研究过程中，团队确定了位于MICAα3蛋白水解区的线性B细胞表位，进而设计出保守抗原肽Ma3P。研究证实，Ma3P能够诱导产生阻断MICA/Bα1/2脱落的特异性抗体，以此激活体内CD8+T细胞介导的抗肿瘤反应，展现出强大的抑制MICA/B+肿瘤细胞转移的能力。

　　为评估mCM10-L在人体内的免疫原性，团队利用新鲜人扁桃体样本在体外构建免疫类器官。结果显示，mRNA抗原主要在B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和浆细胞中吸收与表达(详见下图)。经mCM10-L刺激后，B细胞分化增强，持续分泌抗MICA huIgG抗体。研究还发现，mCM10-L能够诱导特异性抗体生成，阻断MICA/Bα1/2脱落，激活NK细胞和CD8+T细胞，抑制MICA/B+肿瘤细胞转移，促进MICA/B介导的免疫杀伤，凸显出该mRNA肿瘤疫苗的潜在应用前景。

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　　研究团队进一步评估了mCM10-L对其他类型肿瘤转移的疗效，将EGFP+MICA+MC38细胞通过尾静脉注射至小鼠体内，并在肿瘤形成5天内两次接种mCM10-L，结果显示小鼠肺转移形成数量减少。综上所述，相关数据表明mCM10-L在抗肿瘤进程中显著重塑了免疫微环境，实现了对NK细胞和CD8+T细胞的有效动员。

　　值得一提的是，该研究创新性建立"机制解析-疫苗设计-多维验证"研发闭环，不仅证实mCM10-L通过重塑免疫微环境(NK/CD8⁺T细胞活化率提升4.5倍)发挥抗转移作用，更为mRNA肿瘤疫苗研发提供了可推广的范式体系。目前研究成果已进入临床转化阶段，有望为实体瘤转移防治提供突破性解决方案，让我们拭目以待!

　　BI1361849-mRNA疫苗联合局部放疗,近半数晚期非小细胞肺癌患者病情稳定,中位总生存超1年

　　BI1361849(CV9202)是一种活性癌症免疫治疗药物，包含鱼精蛋白配制的、序列优化的mRNA，可编码6种非小细胞肺癌的相关抗原(包括MUC-1、MAGE-C1、MAGE-C2、NY-ESO-1、5T4、survivin)，旨在诱导靶向免疫反应。

　　《癌症免疫治疗杂志》报道了“BI1361849联合局部放疗，治疗非小细胞肺癌Ib期临床试验(NCT01915524)的惊艳数据”。本次研究共入组的26例年龄≥18岁的IV期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　结果显示：46.2%(12/26)的患者达到病情稳定(SD)状态。截至最后1次随访，1例患者已确认达到部分缓解(PR)，且肿瘤缩小范围可测量。6例未接受放射治疗患者的病变缩小>15%。

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　　此外，入组患者的中位无进展生存期(PFS)为2.87个月(详见下图a);从第一次BI1361849治疗开始的中位总生存期(OS)为13.95个月(详见下图b)。

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　　综上，BI1361849联合局部放射治疗(联合或不联合培美曲塞)耐受性良好，且检测到抗原特异性免疫反应。

　　中国患者如何寻求mRNA或其他癌症疫苗帮助

　　目前有两款mRNA癌症疫苗(JCXH-211注射液、ABO2011注射液)的临床试验，正在招募肺鳞癌、肝癌、结直肠癌、黑色素瘤、食道癌、三阴性乳腺癌、头颈部肿瘤等多款恶性实体瘤患者。

　　想参加上述临床试验的病友，可将近期病理报告、影像学或血液检查、治疗经历等相关资料，提交至医学部，进行初步评估或了解详细的入排标准。

　　mRNA-4157联合派姆单抗,黑色素瘤远处转移/死亡风险降62%,生存期显著延长

　　mRNA-4157(V940)是一种新型mRNA个体化新抗原疗法(INT)，根据患者肿瘤DNA序列的独特突变特征设计并生产的，由合成mRNA(编码34种新抗原)组成。注射到体内后，会产生特定的T细胞反应，使其训练和激活抗肿瘤免疫反应，从而识别和攻击特定的癌细胞，最终达到防治黑色素瘤的目的。目前该疫苗已被美国FDA授予“突破性认定”。

　　在2023年ASCO(美国临床肿瘤学会)大会上，公布了“mRNA-4157(V940)联合派姆单抗(Keytruda)，治疗高危III/IV期黑色素瘤”的IIb期临床试验结果显示，这款疫苗具有强大的预防肿瘤复发的效果，并引起了轰动。

　　本次研究共纳入157例完全切除的高风险皮肤黑色素瘤(Ⅲ B/C/D和Ⅳ期)患者，并将其分为两组，即派姆单抗单药治疗组(n=50)、mRNA-4157疫苗+派姆单抗联合治疗组(n=107)。

　　治疗18个月后结果显示：mRNA-4157疫苗与派姆单抗联用，将高危III/IV期黑色素瘤患者的远处转移或死亡风险降低了62%，复发或死亡风险降低了49%，并显著改善了患者的生存期!与派姆单抗单药治疗组相比，mRNA-4157联合治疗组患者的无复发生存期(RFS)及无远处转移生存期明显延长，18个月无复发生存(RFS)率分别为62.2%(单药治疗组) vs 78.6%(联合治疗组);18个月无远处转移生存期(DMFS)率分别为76.8%(单药治疗组) vs 91.8%(联合治疗组)。

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　　mRNA疫苗BNT122重拳出击胰腺癌,中位无复发生存时间超1年

　　BNT122(自体cevumeran、RO7198457)是一款个体化新抗原mRNA疫苗，可编码超过20种的特异性新抗原，从而用于治疗胰腺导管腺癌(PDAC)，以降低胰腺癌的复发风险、延长患者的生存时间。

　　全球知名期刊《Nature》报道了“BNT122治疗胰腺导管腺癌的Ⅰ期临床研究的振奋数据”!本次研究共入组28例既往接受过手术治疗的胰腺导管腺癌患者，除了接种BNT122疫苗外，部分患者还接受了阿替利珠单抗(Atezolizumab)、改良版四药化疗方案(mFOLFIRINOX，包括亚叶酸、奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶)治疗。

　　结果显示：8例无应答患者的中位无复发生存时间(RFS)达到13.4个月。

　　值得一提的是，其中1例患者(29号患者)的血清CA19-9水平有所升高，虽出现新的肝脏病变(7mm)，但该病灶在后续的成像中消失不见。这意味着，BNT122疫苗可能具有清除肿瘤微转移的能力(详见下图)。

　　▼29号患者回输BNT122疫苗前后，腹部MRI对比

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　　综上，BNT122疫苗与阿替利珠单抗+mFOLFIRINOX联合治疗是安全可行的，且该疫苗扩增的T细胞具有持久性，有助于降低癌症的复发风险。

　　小编寄语

　　癌症疫苗经过数十载的发展，逐渐从实验室转向临床研究。迄今为止，美国国立卫生研究院(NIH)临床试验网站上，收录的处于研发阶段的肿瘤疫苗项目多达7000余项，其中包含mRNA疫苗、树突细胞(DC)疫苗、个性化新抗原疫苗等诸多类型。小编也期望随着越来越多的癌症疫苗相继问世，未来能创造出更多的抗癌奇迹!

　　如果您也想寻求癌症疫苗或国内外其他抗癌新技术的帮助，可将治疗经历、出院小结、近期病理检查、影像学检查报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，初步评估病情或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Wang R,et al.An epitope-directed mRNA vaccine inhibits tumor linkstasis through the blockade of MICA/B α1/2 shedding[J]. Cell Reports Medicine, 2025.

　　https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00054-0

　　[2]Papachristofilou A,et al.Phase Ib textareauation of a self-adjuvanted protamine formulated mRNA-based active cancer immunotherapy, BI1361849 (CV9202), combined with local radiation treatment in patients with stage IV non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer. 2019 Feb 8;7(1):38.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6368815/

　　[3]Weber J S,et al.Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study[J]. The Lancet, 2024, 403(10427): 632-644.

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02268-7/abstract

　　[4]Rojas L A,et al.Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J].Nature,2023,618(7963):144-150.

　　https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y