免疫加放疗治疗肿瘤,放疗联合免疫治疗肿瘤癌症既是强强联合又是优势互补

　　免疫治疗(immunotherapy)主要是指依靠激活自身免疫系统对肿瘤的免疫反应，来达到肿瘤治疗的目的。而对肿瘤免疫中，最主要的参与者和执行者之一，就是T淋巴细胞。

　　因此，激活T淋巴细胞对肿瘤免疫，是大多数免疫疗法的主要方向，包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法，以及癌症疫苗。

　　同样诞生于19世纪最后十年的放疗和免疫治疗，走过各自的百年历程之后，终于在21世纪的第二个十年走到了一起。二者的结合，既是强强联合，又是优势互补。

　　免疫治疗的坎坷之路

　　实际上，早在1893年，Coley公布研究成果的时候，肿瘤学界都是抱着看“祖传老偏方”的姿态去怀疑他的。美国癌症协会更是毫不留情面地质疑道，“我们还需要更多的研究来确定这种疗法对癌症患者的可能益处，如果有的话。”[6]

　　当然，从今天往回看，肿瘤学界质疑Coley是完全有道理的。在那个年代，学界对人体免疫系统的认知几乎为零，过了半个多世纪，才看到了一丝丝光亮。毕竟与简洁优雅的物理学相比，生命系统要复杂的太多太多。

　　免疫治疗的曙光初现在千禧龙年——2000年。科学家和医生在转移性黑色素瘤患者身上，第一次见识到了免疫治疗的威力。十一年之后，全球第一个免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体获得FDA的上市批准。真正让免疫治疗家喻户晓的，还是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂。

　　无论是靶向CTLA-4的免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤，第一次让世人见识了免疫治疗的“超长待机”能力[7];还是PD-1抗体把复发/难治性非小细胞肺癌的5年生存率，从5%提升到16%[8]，我们都能切实的感受到，免疫治疗给癌症带来了革命性的变化。

　　不过，免疫治疗的不足也非常明显，仅有10%-30%的患者响应免疫检查点抑制剂的治疗。这与癌细胞、免疫系统和肿瘤微环境的复杂性密不可分。

　　从癌细胞的角度来讲，为了避免被杀伤性T细胞识别，它会降低主要组织相容性复合体(MHC)的表达，增加有免疫抑制作用的表面蛋白或细胞因子的表达，或者通过特殊信号招募髓源性免疫抑制细胞进入肿瘤[9]。

　　人体免疫系统的复杂程度让人咋舌。杀伤性T细胞除了要面对自身的PD-1表达水平之外，它的抗癌活性还受其他辅助性免疫细胞和抑制性免疫细胞的影响[10]。

　　肿瘤微环境是免疫细胞和癌细胞作战的第一线，这里的环境极其恶劣。不仅有各种癌细胞的代谢产物抑制免疫细胞的活性，甚至肿瘤的基质细胞，也参与到抑制免疫细胞活性的过程中[11]。

　　鉴于上述总总情况的复杂性，免疫治疗联合手术、放疗、化疗、靶向治疗，甚至是免疫治疗之间的联合，成为近年来的研究热点。尤其是与放疗的联合。

　　放疗联合免疫,相互增益

　　由于放疗自身的特点，长期以来，学界都有个猜测，放疗可以增强免疫治疗的作用[12]。近年来，这个猜测正在被越来越多的临床证据证实。

　　例如PACIFIC这个三期临床试验[13]。在这个全球多中心的大型三期临床试验中，研究人员一共招募了来自26个国家235家医院的713名不可手术的Ⅲ期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后接受的PD-L1单抗Durvalumab(简称“I”药)的巩固治疗。

　　最终，那些接受了Durvalumab治疗的患者：无疾病进展生存期从5.6个月提升到16.8个月，患者的疾病进展或死亡风险降低了48%。生存率方面，目前Durvalumab治疗组66.3%的2年生存率，也好过单纯放化疗的55.6%。

　　同步放化疗+Durvalumab免疫治疗，现在已经是美国NCCN指南推荐的III期不可手术肺癌患者一线标准方案[14]。不仅如此，欧洲ESMO和中国CSCO指南也将其作为1A类证据，推荐为III期肺癌患者的新的标准治疗方案。

　　在2019年ASCO年会上。PACIFIC的三年随访数据发布，Durvalumab治疗组的患者三年生存率高达57%，而安慰剂组只有43.5%，患者的死亡风险降低了31%。

　　免疫治疗和放疗的发展时间线

　　放疗联合免疫治疗之所以能起到1+1>2的效果，这与二者之间相互增益的抗癌机制有关。

　　首先,放疗可以全面引发免疫细胞对癌细胞的识别

　　放疗可以直接导致癌细胞以凋亡、坏死和自噬等方式死亡[15]。上述死亡方式，促进肿瘤细胞释放肿瘤特异性抗原，增加免疫细胞发现癌细胞的机会。射线可以直接破坏细胞的DNA，让癌细胞产生新抗原，这也会引发免应答[16]。甚至还有研究表明，放疗可以上调肿瘤MHC-I的表达，从而能够更好地呈递肿瘤特异性抗原，增强肿瘤对细胞毒性T细胞的可见性[17]。

　　其次,一些先天免疫通路可以在放疗的过程中被激活,进而调节T细胞免疫活性

　　我们都知道，虽然免疫系统对肿瘤的抵抗，主要依赖于获得性免疫，但先天性免疫在其中也起到一定的作用。尤其是cGAS-STING这条重要的通路。

　　之前有研究表明，在接受放疗时，如果阻断树突细胞的cGAS-STING通路，T细胞的抗癌活性就会被削弱[18]。这应该主要是因为，放疗导致癌细胞DNA断裂，被cGAS-STING通路发现，上调I型干扰素的表达，促进了T细胞的抗癌活性。

　　免疫治疗+放疗治疗肺癌的机制

　　第三，放疗可以调节肿瘤微环境，增加肿瘤微环境中趋化因子CXCL10和CXCL16的水平[20]，促进杀伤T细胞往肿瘤迁移。在放疗的过程中，癌细胞表面的PD-L1表达水平会上升[21]，进而增强PD-L1抗体的治疗效果[22]。

　　此外，之前有早期研究表明，放疗诱导的免疫响应效果可能依赖于放疗的剂量[23，24]。在这个基础上美国MD Anderson癌症中心立体放射外科中心主任张玉蛟教授等人，提出了免疫治疗联合立体定向消融放疗(I-SABR)治疗不能手术的早期肺癌患者[25]。2019年，张教授又升级了I-SABR概念，主张同时对多个肿瘤病灶开火，全面提升免疫响应水平[26]。

　　作为两种互相增益的治疗方式，免疫治疗也给放疗带来有利的影响。

　　实际上，有很多肿瘤对放疗耐药，其中一个重要原因是肿瘤内部因血管异常或功能失调而缺氧。这种缺氧的状态，会导致，在相同辐射剂量的情况下，DNA的损伤更少[27]。不仅如此，缺氧还会通过积累和稳定缺氧诱导因子-1(HIF1)来驱动对放疗的抗性[28]。

　　近来已经有研究表明，免疫检查点抑制剂不仅可以激活杀伤性T细胞，还可以使肿瘤血管正常化[29，30]，减轻肿瘤缺氧的状态，增加肿瘤对放疗敏感的可能性。

　　也正是因为放疗和免疫治疗互相增益，因此，目前放疗联合免疫治疗在临床上的使用，有三种形式[10]：先放疗再免疫治疗的序贯治疗(Sequential therapy)，几轮免疫治疗之后再同时放疗的诱导治疗(Induction therapy)，同时开展放疗和免疫治疗的同步治疗(Concurrent therapy)。

　　三种不同的免疫治疗+放疗方案

　　至于上面的三种形式哪种更好，目前没有确切答案[10]。这主要是因为免疫检查点抑制剂的作用靶点有差异，患者的临床分期也存在差异。所以，需要根据药物和患者自身的情况，探索最合适的联合治疗方式。

　　放疗联合免疫,现状和未来

　　自James Allison于1996年发现CTLA-4可以作为抗肿瘤的免疫治疗靶点以来，积攒了100年力量的免疫肿瘤学，终于迎来全面爆发。

　　在过去的一二十年中，科学家和临床医生已经开展数百个临床试验，来研究免疫疗法在多种癌症类型中的效果。

　　2018年年初，来自内布拉斯加大学医学中心和德州大学MD安德森癌症中心的科学家，分析了近10年放疗联合免疫治疗的临床研究[31]。

　　不同年份免疫治疗+放疗临床试验数量，及不同癌种的分布

　　从数据来看，作者认为免疫治疗联合放疗是全世界肿瘤治疗的主要前沿。自2015年以来，Pembrolizumab一直主导着免疫+放疗临床试验。但是受PACIFIC试验结果的影响，在一系列即将进行的临床试验中，PD-L1单抗Durvalumab已成为新的研发基石，是开展临床研究最多的免疫治疗药物。

　　不过在这之前，科学家和临床医师们还需要针对不同的癌种，不同的分期，在结合不用的免疫检查点抑制剂，更深入地探索放疗的剂量、次数、时间，以及先后顺序，还有更好的控制联合治疗的副作用，才能让患者从放疗和免疫治疗的联合中获益更大。

　　参考文献:

　　[1].https://www.mskcc.org/blog/immunotherapy-revolutionizing-cancer-treatment-1891

　　[2].https://www.npr.org/sections/health-shots/2015/12/28/459218765/cutting-edge-cancer-treatment-has-its-roots-in-19th-century-medicine

　　[3].Lederman M. The early history of radiotherapy: 1895–1939[J]. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics, 1981, 7(5): 639-648.

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　　[7].Schadendorf D, Hodi F S, Robert C, et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2015, 33(17): 1889-1894.

　　[8].Gettinger S N, Horn L, Jackman D M, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study[J]. Journal of Clinical Oncology, 2018, 36(17): 1675-1684.

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　　[10].Hui Yang, Tao Jin, et al. Synergistic effect of immunotherapy and radiotherapy in non-small cell lung cancer: current clinical trials and prospective challenges[J]. Precision Clinical Medicine, 2(1), 2019, 57–70.

　　[11].Whiteside T L. The tumor microenvironment and its role in promoting tumor growth[J]. Oncogene, 2008, 27(45): 5904-5912.

　　[12].Wang Y, Liu Z, Yuan H, et al. The Reciprocity between Radiotherapy and Cancer Immunotherapy[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(6): 1709-1717.

　　[13].Antonia S J, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(24): 2342-2350.

　　[14].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Non-Small Cell Lung Cancer

　　内容来源:中国抗癌协会肺癌专业委员会