免疫治疗需要做基因检测吗,双免疫方案"疫"军突起,2年生存率高达51.7%!但基因突变对疗效影响竟然这么大?

　　近30年内靶向药物的研究与发展，让靶向治疗成为了非小细胞肺癌治疗的主流选择。而近十年内免疫检查点抑制剂的“疫”军突起，也让部分没有驱动基因突变、或者有突变但暂时没有可用药物的非小细胞肺癌患者，有了比化疗更可靠的治疗选择。

　　但随着免疫检查点抑制剂在临床上应用的普及，我们越来越关注到了一个问题——基因突变，很可能对于免疫治疗的效果有影响。

　　这种影响是多方面的。有的基因突变会使免疫治疗的效果更好，也有的突变类型的患者难以从免疫治疗当中获益。此前的研究中我们已经确认了多类免疫治疗的“敏感基因”或“低效基因”，但是这些患者接受免疫治疗的实际效果又如何呢?

　　一项发布于2022年世界肺癌大会上的研究，针对德瓦鲁单抗+曲美木单抗+化疗的CTLA-4联合PD-L1抑制剂及化疗方案，一线治疗几类常见突变型的非小细胞肺癌的效果，进行了长期追踪与详细的分析。

　　POSEIDON试验:多类突变患者一线免疫治疗疗效长期随访

　　研究分析了STK11突变、KEAP1突变、KRAS突变的非小细胞肺癌患者，一线接受曲美木单抗(Tremelimumab)+德瓦鲁单抗(Durvalumab)+化疗方案治疗的24个月生存率，随访时间较长。这些患者均不存在EGFR或ALK突变，且EGFR评分为0~1分，为Ⅳ期疾病。

　　KRAS突变是非小细胞肺癌最常见的驱动基因突变之一，约占所有患者的25%;大约6%~15%的非小细胞肺癌因KEAP1突变而驱动，大约15%的非小细胞肺癌患者存在KRAS驱动及STK11突变。

　　作为对照，研究还分析了接受德瓦鲁单抗+化疗的二联方案、以及单独化疗方案治疗的同类突变患者，以及接受上述三类治疗的野生型(不存在特定突变)的患者的生存情况。

　　本次及前期公布的数据总结如下表：

　　从中我们可以看出一些结论：

　　●整体来说，不同类型突变的患者，接受不同方案治疗的疗效是有一定的差距的，且三联方案疗效整体比二联方案更好、二联方案整体比单独化疗更好。这也证实了，基因突变对于免疫治疗及化疗的疗效确实存在重要的影响。

　　●其中，与其它两种突变类型的患者相比，KRAS突变的患者接受三联方案(CTLA-4抑制剂+PD-L1抑制剂+化疗)治疗，长期生存率是相对比较理想的，2年生存率达到了51.7%;

　　●且与其它两种突变类型的患者相比，KRAS突变的患者接受二联方案(PD-L1抑制剂+化疗)或化疗方案治疗的长期生存率都较高;

　　●与野生型的患者相比，STK11突变患者接受三类方案治疗的长期生存情况都不太理想;

　　●与野生型的患者相比，KEAP1突变和KRAS突变的患者接受二联方案及化疗方案的长期生存情况都不太理想，但三联方案能够达到较好的生存率，其中KRAS突变患者接受三联方案治疗的长期生存率更高。

　　检测基因突变对于免疫治疗的意义有多大?哪些基因突变会让免疫治疗的效果更好、哪些基因突变会让免疫治疗的效果更差、哪些基因突变会让患者接受免疫治疗时更容易发生危险?

　　这些问题直接关系到了患者接受治疗之后能活多久、是否会免疫突发进展。因此，我们总结了一些常见的、与免疫治疗疗效密切相关的基因，以供大家参考。

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　　这些类型的患者,用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效更好

　　携带POLE/POLD1基因突变、CDK12基因缺失、PBRM1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂，疗效较好。

　　1、POLE/POLD1

　　一项由中山大学许瑞华教授团队完成、发布于顶级医学期刊《JAMA Oncology》杂志上的研究中指出，携带POLE/POLD1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂的疗效更好。

　　根据研究的结构，同样接受免疫治疗，存在POLE/POLD1基因突变的患者中位总生存期为34个月，不存在POLE/POLD1基因突变的患者仅有18个月。即使排除掉其中合并了MSI-H的患者，生存期的优势仍然非常显著(28个月 vs 16个月)。

　　2、CDK12

　　CDK12在维持细胞基因组的稳定方面有独特的作用。从机理上来说，CDK12的缺失可能导致DNA损伤修复基因表达沉默，造成细胞处于与损伤修复基因缺陷相同的状态。

　　部分试验已经证实了CDK12基因缺失的患者能够对PD-1抑制剂产生更好的响应。例如根据一项发布于2019年ESMO大会上的报告，CDK12基因缺失的前列腺癌患者，4~6线使用PD-1抑制剂治疗(包括派姆单抗及纳武单抗)的前列腺特异性抗原反应发生率为38%，中位无进展生存期6.6个月。

　　3、PBRM1/ARID2

　　一些研究认为，PBRM1/ARID2等基因突变的患者，对于免疫治疗的响应率更高。

　　这些类型的患者,不适合使用PD-1/PD-L1抑制剂

　　携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的患者，可能对PD-1抑制剂天然耐药。

　　驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，以及部分类型癌症的初治患者，不推荐使用PD-1抑制剂。

　　终末期、免疫功能衰败的患者，以及曾经发生过严重的自身免疫性疾病或免疫相关不良事件的患者，不推荐尝试PD-1抑制剂治疗。

　　这些类型的患者,谨慎用PD-1/PD-L1抑制剂

　　伴有MDM2/MDM4扩增、EGFR突变等的患者，使用PD-1/PD-L1抑制剂，可能发生爆发进展!

　　在一项派姆单抗(一种经典的PD-1抑制剂)的Ⅱ期临床试验中曾经招募过11例未接受过靶向治疗的EGFR突变型非小细胞肺癌患者，其中73%的患者PD-L1表达为强阳性(TPS≥50%)。

　　正常来说，这部分患者应该属于有很大希望对免疫治疗有良好响应的患者，但实际的疗效却是，仅有1例患者对派姆单抗的治疗有响应，缓解率仅9%;再次进行基因检测，研究者们惊讶地发现，这名患者的前一次检测结果错了，他其实根本没有EGFR突变!事实上，EGFR突变的患者接受派姆单抗治疗的响应率是0!

　　在这部分患者中，原本有64%属于EGFR抑制剂敏感性突变(包括EGFR 19缺失和L858R突变)，如果他们当初选择了靶向治疗，很可能会有完全不一样的治疗结局。这一方面凸显了基因检测对于免疫治疗结果预测的重要意义，一方面也说明了选对治疗方案对于患者的重要性。免疫治疗再好，也要用对适应症，否则一样毫无疗效。

　　除此以外，在研究进行的6个月内，已经有2例患者因严重的免疫相关不良事件死亡。EGFR突变患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗，不仅疗效不尽如人意，副作用也更加严重。

　　很多其它临床试验也证实了这一点。奥希替尼联合德瓦鲁单抗(一种PD-L1抑制剂)治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者，不良反应中间质性肺病的发生率高达38%;吉非替尼联合得瓦鲁单抗治疗，3~4级肝酶升高的发生比例高达40%~70%。

　　一项Meta研究综合分析了CheckMate 057、KEYNOTE-010和POLAR共三项试验的结果，最终得到结论，在EGFR敏感突变阳性的患者中，使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，甚至比不上使用多西他赛的疗效。

　　免疫检查点抑制剂这类被誉为“神药”的新药虽有“疗效如神”的表现，但实际上也只是在其对应的适应症上“疗效如神”。许多患者和家属、甚至部分医生盲信“神药”的效果，不论病情如何统统使用PD-1抑制剂，其实很可能存在非常大的风险。

　　基因药物汇提醒大家，抗癌药物的应用必须谨慎，治疗方案的选择应当基于患者的独特病情。现如今，基因检测是详细了解患者疾病特点的重要手段，大家应该在完成了必要检测的基础之上，选择更合适的药物治疗方案。

　　不知道大家在接受治疗前是否已经全面评估过病情、并且完善了相关的基因检测?如果大家希望得到更详细的用药指导，可以联系基因药物汇。医学部会帮助大家评估病情，寻找更合适的治疗项目，或帮助大家匹配适合的临床试验。