PDL1低表达还适合免疫治疗吗,PD-L1低表达,用免疫治疗生存期也能翻倍!相关的免疫疗法临床试验正在招募

　　就在前两天，百时美施贵宝发布了公告，欧洲药品管理局已经批准了Relatlimab(LAG-3抑制剂)与纳武单抗(Nivolumab，Opdivo)的固定剂量组合Opdualog，用于部分黑色素瘤患者的一线治疗。

　　作为一种免疫疗法，此次Opdualog方案的适应症很有看点。这一方案适用于PD-L1表达水平低于1%的晚期黑色素瘤患者，年龄限制为12岁以上;患者无需接受其它治疗，确诊后即可选择联合方案(一线治疗)。

　　我们都知道，大部分已经获批的PD-1/PD-L1抑制剂或联合方案，都会对患者的PD-L1表达有一定的要求，主要要求包括≥50%，少数方案可以允许患者PD-L1表达≥1%。此次联合方案的适应症，则是体现出了LAG-3抑制剂在PD-L1低表达患者当中的出色效果。

　　PD-L1低表达,用新方案也能获益

　　RELATIVITY-047试验对照了Opdualog方案与纳武单抗单药方案的疗效。

　　1、整体缓解率:缓解率提升近1/3

　　接受Opdualog方案治疗的患者当中，43%的患者病灶缩小超过30%，62.5%的患者疾病维持稳定、没有进展;而接受纳武单抗单药治疗的患者，这两个数据分别为33%和50.7%。

　　2、生存期:无进展生存期翻倍

　　接受Opdualog方案，中位无进展生存期为10.1个月，已经达到了纳武单抗单药方案的4.6个月的两倍以上!这意味着，接受Opdualog方案治疗的患者，从接受治疗到肿瘤进展之间，维持着缓解的时间，延长了一倍还多!

　　3、长期生存:63.7%的患者生存超过2年

　　纳武单抗治疗患者目前的中位总生存期为34.1个月，Opdualag方案已经超越了这个数字;接受Opdualag方案治疗的患者，12个月生存率(77.0% vs 71.6%)与24个月生存率(63.7% vs 58.3%)均超越了纳武单抗单药。

　　也就是说，接受Opdualag方案治疗的患者，63.7%生存超过2年。

　　4、比较依赖LAG-3表达,但在PD-L1低表达患者中仍然有效

　　根据亚组疗效分析，Opdualag方案比较依赖LAG-3表达，但是在PD-L1低表达的患者当中仍然有“倍杀”的疗效。

　　在LAG-3表达阳性(≥1%)的患者中，中位无进展生存期为12.58个月;LAG-3表达阴性(<1%)的患者仅为4.83个月，与纳武单抗单药方案相比并没有优势。

　　在PD-L1表达≥1%的患者中，两组的中位无进展生存期相似：Opdualag方案为15.7个月，纳武单抗单药方案为14.7个月;但在PD-L1<1%的患者当中，两组方案的疗效差异非常大：Opdualag方案为6.4个月，纳武单抗单药方案仅为2.9个月。

　　这意味着，一部分PD-L1低表达的患者，找到了适合自己的免疫治疗手段!

　　Opdualag方案的成功，证实了LAG-3单抗在癌症治疗、尤其是与PD-1/PD-L1抑制剂联合当中有非常出色的潜力。这类药物能够激活效应T细胞，而不会抑制Treg的活性。

　　除了PD-1抑制剂以外，LAG-3抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合疗法临床试验也在进行中。双免疫方案，以及双特异性抗体，例如MGD013(PD-1/LAG-3双抗)、FS118(LAG-3/PD-L1)双抗和 XmAb22841(CTLA-4/LAG-3双抗)等，都是其中比较有潜力的选择。

　　目前，其中部分联合用药方案正在进行临床试验，招募患者免费用药、观察疗效。如果大家希望了解更多关于临床试验的资讯，可以联系基因药物汇医学部获取帮助。

　　"免疫+"时代,这几个"帮手"让疗效更好

　　围绕着PD-1和PD-L1这对检查点，越来越多的联合方案已经投入了临床使用。其中，使用针对另一个免疫检查点的药物联合PD-1/PD-L1抑制剂的双免疫联合用药方案，已经成为了一个非常重要的研究方向。

　　近期几项“双免疫”方案的疗效都比较不错，除了近期获批的LAG-3以外，首类获批用于双免疫方案的CTLA-4，以及目前研究非常多的TIGIT，都非常值得关注。

　　1、CTLA-4:最早获批的免疫药物,在"双免疫"中崛起

　　尽管目前使用最广泛、适应症最多的免疫检查点抑制剂类型是PD-1抑制剂，但事实上，世界上首类获得批准上市的免疫检查点抑制剂，是CTLA-4抑制剂，伊匹木单抗。

　　和PD-1/PD-L1相似的，CTLA-4也是一种有着“抑制”、“关闭”、“下调”效果的免疫检查点。换句话说，使用CTLA-4抑制这个检查点，也能如PD-1抑制剂的效果一样，通过增强人体免疫细胞的活性，来杀死癌细胞。

　　值得注意的是，一些研究认为，CTLA-4抑制剂是一种可以在PD-1抑制剂耐药之后使用的免疫治疗方案。先用PD-1抑制剂无效或者耐药，并不影响后续CTLA-4抑制剂的疗效。

　　目前已经获批上市的CTLA-4抑制剂是伊匹木单抗。而伊匹木单抗并没能如PD-1抑制剂一样掀起一阵“热潮”，而是在与PD-1抑制剂纳武单抗联合用药之中，展现出了卓越的潜力。

　　以首个获批的双免疫联合治疗方案、经典的“O+Y”(纳武单抗+伊匹木单抗)为代表的PD-1+CTLA-4抑制剂双免疫方案，是奠定双免疫疗法“疗效超越PD-1”的基础。

　　2、TIGIT:很有潜力的双免疫"新星"

　　TIGIT是一类表达于CD8+T细胞、CD4+T细胞、自然杀伤(NK)细胞和滤泡性T辅助细胞表面的抗原。

　　换句话说，除了与T细胞相关，TIGIT这个靶点与人类的先天性免疫功能也有一定的关系。抑制这个靶点的效果，能够同时增强先天性免疫和适应性免疫的功能。

　　尽管纳武单抗取得了成功，但仍有几款PD-1/PD-L1抑制剂与其它CTLA-4抑制剂的联合应用方案，效果比较有限。在这样的情况下，研究者尝试了另一种免疫治疗药物，TIGIT抑制剂，以作为PD-1/PD-L1抑制剂的新“搭档”。

　　目前已经有几项临床试验项目在推进，其中一些组合展现出了不错的潜力。

　　目前，不论是“双免疫”方案，还是“双抗”，都是目前免疫治疗发展最重要、最关键的方向。基因药物汇为大家整理了一部分正在招募患者的临床试验项目，如果大家想要进一步地了解这些项目，或申请入组，可以联系基因药物汇获取帮助。