树突细胞疫苗,唤醒自身免疫系统对抗癌症,成为免疫治疗的新焦点

　　对抗癌症最好的武器就在我们体内!

　　1973年加拿大科学家拉尔夫斯坦曼教授首次发现树突细胞，无疑成为人类抗癌史上值得镌刻的里程碑!因为此后50年中，研究人员确定了人体中的树突细胞竟然是目前所知的免疫系统中功能最强的抗原提呈细胞，可以通过多种机制杀伤肿瘤细胞!

　　目前，研究人员已经充分掌握了树突细胞识别癌抗原-呈递抗原激活T细胞--促进T细胞富集-调动T细胞对癌细胞清除的一系列精密抗癌机制，并研发出针对各类癌症的树突细胞疫苗，成为免疫治疗研发的新焦点，未来将成为攻克癌症的新利器!

　　树突细胞的前世今生

　　1973年，伟大的科学家拉尔夫斯坦曼教授第一次在小鼠脾脏中发现了一种特殊的细胞，因其细胞膜伸出许多类似于神经细胞的树突故而得名树突细胞。随后，他一直在研究这种免疫细胞抵御和治疗疾病中的作用。

　　34年后，他因确诊胰腺癌病入膏肓，于是他尝试用自己肿瘤表面特异性抗原刺激体内的树突状细胞制备成疫苗。当这些被激活的树突状细胞注射回体内时，重新唤醒了全身的免疫应答，增强抗原特异性T细胞数量和攻击力，清除肿瘤细胞。最终，拉尔夫教授生存了四年半，他坚信是树突状细胞延长了自己的生命。

　　2011年10月3号，斯坦曼病逝后的3天，因其在树突细胞领域的研究成果获得了诺贝尔生理及医学奖。

　　如今，树突细胞已成为全球免疫治疗研发的新焦点!

　　树突细胞的抗癌机制

　　树突细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始T细胞进行增殖。因此，DC是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。树突细胞可以通过多种机制杀伤肿瘤细胞：

　　1 树突细胞通过表面丰富MHCI、II类分子提呈大量肿瘤抗原肽，传递给T细胞;

　　2 树突细胞提供高水平B7-1、B7-2、CD40共刺激因子，充分激活T细胞;

　　3 树突细胞与T细胞结合，分泌大量IL-12，利于T细胞对肿瘤的清除;

　　4 树突细胞同时分泌趋化因子，专一性趋化初始型T细胞，促进T细胞富集，增强对T细胞激活。

　　唤醒免疫系统!树突细胞的癌症疫苗三大优势

　　癌细胞非常狡诈，为了躲避免疫系统的攻击，它们会伪装自己，让免疫系统中的杀手T细胞无法试别和攻击癌细胞。

　　经过大量研究，研究人员已经成功研发出将有潜力成为树突状细胞的前体细胞通过特定的方法从血液中分离出来，并用特异性的肿瘤抗原刺激其分化成熟，使其具有识别癌细胞特定抗原的方法。

　　当携带肿瘤细胞特异性抗原的树突细胞重新注射到体内时就能将抗原信息传递给T细胞，唤醒静息T细胞产生全身免疫应答。树突细胞的这种抗肿瘤特性与疫苗原理一致，因此树突细胞疗法在临床中更多的被称为树突细胞疫苗。

　　研究人员发现树突细胞疫苗有三大优势：

　　1.乘数效应(multiplier effect)

　　每一个激活的、装载肿瘤特异性抗原的树突状细胞都具有很大的，一个树突能激活100～3000 个T细胞并且动员其他免疫细胞。因此，小剂量的此类树突状细胞就可以动员大规模、持久的免疫应答。

　　2.几乎无毒副作用

　　树突细胞疫苗无毒的。在迄今为止的临床研究中，长达10多年和超过1000个疗程的治疗中没有出现任何诸如化疗涉及的毒性，也没有发生治疗相关的严重不良事件。

　　3.重建免疫防护,持久发挥抗癌作用

　　基于树突细胞修复和重建的免疫防护系统就像疫苗一样，一部分T细胞迅速发挥巨大的抗癌作用，而另一部分会存活长达十几年到几十年成为记忆性T细胞，在下一次接触到低剂量抗原就可发生高强度的免疫应答。因此树突细胞疫苗可以持续发挥作用数十年，并在适当的条件下可以重新进入循环发挥长效的抗癌作用!

　　FDA批准的首款树突状细胞疫苗-Provenge已上市

　　2010年4月，FDA批准了首个癌症治疗疫苗PROVENGE(sipuleucel T)，用于晚期前列腺癌的治疗，使该药成为第一个在美国被批准用于治疗的树突细胞疗法，开创了癌症免疫治疗的新时代，这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。截至目前，已有超过30000名男性患者被处方了Provenge治疗，该药在临床上已被证明可以延长晚期疾病男性的生命。

　　免疫治疗新焦点!10款树突细胞癌症疫苗向肺癌、胃癌等多种实体瘤宣战

　　目前，全球树突细胞疫苗研发遍地开花，针对各类癌症的疫苗纷纷问世，并取得了令人振奋的临床数据，个体化癌症疫苗迎来井喷时代!全球肿瘤医生网医学部为大家整理了非常值得期待的，在各大国际会议上取得惊艳数据的十大癌症疫苗，希望给大家带来战胜癌症信心。想了解树突细胞疫苗详情的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部。

　　一，肺癌:总缓解率大幅提升,树突细胞疫苗DCVAC/LuCa潜力巨大

　　DCVAC/LuCa是由美国一家叫做SOTIO的生物公司研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。通过将树突状细胞与裂解死亡后的患者自体肺癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突状细胞获得识别肺癌细胞的能力，并经过体外扩增后回输入患者体内进行治疗。

　　2019年在ASCO大会上公布的数据显示，一线标准化疗方案的基础上联合树突细胞疗法DCVAC/LuCa，疗效确切。

　　2022年1月，这款疫苗再次传来喜讯，值得中国的病友们振奋!这款美国的前瞻疗法目前已经在国内知名的癌症中心-上海市胸科医院进行了 II 期临床研究，结果显示，树突细胞疫苗DCVAC/LuCa联合培美曲塞和卡铂在没有致癌驱动因素的初治 IV 期 nsq NSCLC 患者的治疗中，显示出良好的耐受性并显示出有希望的疗效，没有出现严重或意外的不良反应，表明在选定的中国人群中是安全可行的。尽管 OS 数据还未最终确定，但这种疗法已经在提高患者生存率方面显示出协同作用和显着潜力。

　　树突细胞疫苗的治疗流程：

　　1.采血，分离单核细胞;

　　2.制备肺癌细胞系并用高静水压灭活;

　　3.未成熟的树突细胞与灭活的肿瘤细胞混合，诱导树突状细胞成熟;

　　4.制备成熟DC 15剂量DCVAC/LuCa，冷冻

　　5.患者接受DCVAC治疗

　　目前，树突细胞疫苗正在国内外进行广泛的临床研究。想了解详情的可以致电全球肿瘤医生网医学部

　　二，肺癌:CCL21树突疫苗初现曙光

　　加州大学洛杉矶分校的科学家已经发现了一种树突状细胞疫苗-CCL21-树突疫苗，扩大了免疫系统对非小细胞肺癌(NSCLC)的反应，该研究是第一个在人类中测试疫苗的研究,具有重要的临床意义。

　　在《Clinical Cancer Research》上公布的数据显示：将CCL21-树突疫苗直接施用于16例非小细胞肺癌患者的肿瘤中，在第56天，25%的患者病情稳定(意味着其肿瘤的大小不增加或减少)。在54%的患者中，CD8细胞浸润于肿瘤中，在接种疫苗后患者的PD-L1表达也显着增加。副作用是可控的，主要限于流感样症状，恶心和疲劳，初步结果显示CCL21-DC疫苗能够诱导全身性肿瘤抗原特异性免疫反应。

　　好消息是，在今年的ASCO大会上，加州大学洛杉矶分校的研究人员公布了CCL21-DC疫苗联合派姆单抗(PD-1)的全新临床研究方案，预计将招募24名PD-1治疗后初现耐药的 IV 期 NSCLC 患者，我们期待这种强强联合的双免疫治疗方案能破解PD-1耐药难题，给肺癌患者更好的治疗选择!

　　三，脑瘤:DCvax-L最终Ⅲ期临床试验结果公布

　　2022年5月10日，令全球备受瞩目的脑瘤树突细胞疫苗DCVax®-L研究终于公布了III期临床实验的顶线数据，结果显示，DCVax®-L疫苗能够显著延长脑胶质瘤患者的生存期。至此，这项长达15年的研究终于交出了满意的答卷，也给无数饱受摧残的脑瘤患者带来了全新的希望!

　　DCVax-L疫苗是由美国生物科技公司Northwest Biotherapeutics研发的专门针对脑胶质瘤患者的树突细胞疫苗。这款疫苗的独特之处在于它不是针对单一抗原，而是使用患者自己的肿瘤标本来定制的个性化免疫疗法。

　　这项大型的脑瘤树突细胞疫苗 DC VaxIII 期实验最终结果中最值得一提的是，5 年生存率统计显示：疫苗组为13%，而对照组仅为5.7%，翻了一倍多!

　　四，脑瘤:树突细胞疫苗AV-GBM-1显著延长生存期

　　AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系统来寻找并消灭癌细胞这种树突细胞疫苗能够携带术后肿瘤组织中提取的特定抗原信息，注射后，将抗原信息传递给T细胞，激发起杀瘤活性。

　　2021年6月ASCO大会上公布的最新数据显示，AV-GBM-1 的中位无进展生存期( PFS )为 10.4 个月，对照组标准治疗方案(放疗联合替莫唑胺 )仅为6.9 个月，这意味着新型疫苗可显着提高新诊断胶质母细胞瘤患者的无进展生存率，高于标准的治疗方案，具有里程碑意义!

　　五，胃癌:晚期胃癌完全持久缓解,新抗原树突细胞疫苗Neo-MoDC取得重大突破

　　2022年6月，国际重磅期刊《Nature》子刊上的公布的一项新抗原疫苗研究引起了巨大轰动。全新的癌症疫苗是一种个性化的载有新抗原的单核细胞衍生的树突状细胞疫苗，称为Neo-MoDC。一位晚期转移性胃癌患者首次接受了 Neo-MoDC(个性化新抗原负载树突状细胞)疫苗和PD-1治疗后，病灶完全消失并持续长达25个月，这是已知的第一项在胃癌中通过基于新抗原的 DC 疫苗和PD-1治疗实现完全和持久肿瘤消退的研究结果，具有里程碑式的意义!

　　d右侧卵巢病灶第 231 天完全消退

　　e治疗期间黄色箭头代表转移在肺部等位置的靶病灶

　　蓝色箭头表示完全消退的靶病灶。这项结果表明，新抗原疫苗Neo-MoDC 和 PD-1 在联合治疗中可能会相互增强疗效，达到更好的治疗效果，也为转移性胃癌及其他肿瘤类型提供了全新的免疫联合治疗方案。想咨询肿瘤新抗原疫苗的最新进展，可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至全球肿瘤医生网医学部进行详细评估。

　　六，肾癌:完全缓解率翻倍!ilixadencel进军一线治疗

　　近期，一款新型疫苗的数据让医学家们为之振奋。ilixadencel(伊利沙定)中的活性成分是活化的同种异体树突状细胞，其实就是健康人血液中提取的树突细胞。这些细胞在体外被激活，能够产生大量有针对性的免疫刺激因子，制备成疫苗，直接注射在患者的肿瘤部位。疫苗在进入体内后相当于是免疫触发剂，可引发肿瘤部位炎症反应，进而破坏肿瘤细胞和肿瘤组织，同时激活患者自身的免疫细胞，启动患者自身对肿瘤的免疫过程。

　　最新的全球性II期MERECA 临床试验(NCT02432846)数据显示，对于新诊断的晚期转移性肾细胞癌(RCC)患者，一线治疗单独使用舒尼替尼对比舒尼替尼联合ilixadencel(伊利沙定)，联合治疗组的完全缓解率提升了2倍多(11%vs4%)!给更多的患者带来了临床治愈的希望。

　　此外，这款新型的疫苗潜力无限，可用于治疗肝细胞癌，胃肠道间质瘤，肉瘤等实体肿瘤，我们期待进一步的临床数据，希望这款疫苗能早日上市造福患者。除了伊利沙定，rocapuldencel-T，NEO-PV-01，NeoVax也都在肾癌中初步显示出良好的临床效果，在此不一一介绍了，想了解树突细胞疫苗的病友可以咨询全球肿瘤医生网医学部相关实验的入组条件。

　　七，乳腺癌:预防复发,增加完全缓解率!HER2脉冲树突疫苗

　　一项正在H. Lee Moffitt癌症中心和研究所进行的HER-2脉冲DC1疫苗试验将测试在高风险HER-2高表达和中度表达乳腺癌中的安全性和免疫原性，用来预防乳腺癌的复发。

　　研究人员认为结合化疗的树突状细胞疫苗可以增加完全反应，使乳腺癌特异性免疫细胞有更大的机会发挥功能，并预防乳腺癌的复发。入组患者在初始诱导疫苗后，进行免疫分析，随后每隔3个月施用三剂加强疫苗，并分别进行免疫分析。

　　八，卵巢癌:总生存期延长一年多,DCVAC/OvCa为卵巢癌患者带来福音

　　DCVAC / OvCa树突细胞疫苗疗法是一家名为SOTIO国际生物技术公司研发的。一项二期临床试验SOV02(NCT02107950)最终结果表明：对复发，铂敏感，上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC / OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期(OS)显着增加13.4个月，相当于延长一年多，这个数据绝对称得上惊艳!

　　九，黑色素瘤:显著降低复发率,TLPLDC疫苗大放异彩

　　美国的一家生物制药公司Elios Therapeutics开发了创新的自体，颗粒交付，树突状细胞肿瘤疫苗-TLPLDC，在黑色素瘤患者中引发了强烈的响应。

　　结果显示，入组的144例III期和IV期切除的黑色素瘤患者，随机接受TLPLDC疫苗或安慰剂，以防止疾病复发。对已完成TLPLDC疫苗或安慰剂疫苗初级免疫(6个月)的所有患者统计分析显示，安慰剂组的复发率为56%，TLPLDC疫苗组复发率为29%，代表着疾病复发相对风险在统计学上显著降低了50%!

　　十，淋巴瘤:《Nature》重磅

　　一项新的小型新研究表明，一种直接注射到单个肿瘤中的新型癌症“疫苗”可以激活免疫系统 攻击全身的癌细胞。

　　这项研究是由纽约西奈山伊坎医学院淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua Brody博士领导的，他说，“将疫苗注射到一个肿瘤后(原位疫苗接种)，我们看到整个身体内的肿瘤消失”。

　　这项重磅的研究发表在国际顶级期刊“ Nature medicine”杂志上。在抗癌疫苗的治疗下，11名患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年!这些积极结果，也让研究人员们充满信心，现在该治疗方法也正在乳腺癌和头颈癌患者中进行检测。

　　肿瘤患者如何接受树突细胞疫苗治疗

　　现在的医学虽然还无法治愈癌症，但是已经有很多新的研究和治疗方案可以提高患者的生存治疗，尽量延长生存期。癌细胞表面存在特殊的蛋白质，通过靶向这些蛋白质，免疫系统可以特异性地消除癌细胞，同时不伤害正常的细胞。

　　上文中已的癌症疫苗，大部分目前都处于早期的临床试验阶段，想接受治疗只有通过申请临床试验入组，像DCvax-L疫苗已经进入到三期临床试验，有望上市，我们期待能够看到更多的有效数据。

　　此外，还有一些国家的树突细胞疫苗已经正式进入临床应用，一些早期肿瘤患者可以在手术后考虑使用疫苗联合放化疗辅助治疗，起到杀伤残余癌细胞，产生免疫记忆，预防癌症复发和转移。大家可通过全球肿瘤医生网医学部评估申请。

　　此外，全球在研的抗癌疫苗临床试验有200多项。科学家们说。“如果成功，在随后的试验中，个体化疫苗将被用于各类癌症，拥有足够数量的新抗原接种疫苗具有巨大潜力。

　　参考资料：

　　https://www.gynecologiconcology-online.net/article/S0090-8258(21)00533-3/fulltext

　　doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2821

　　https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213209

　　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28468947/

　　https://www.uclahealth.org/clinical-trials/ccl21-gene-modified-dendritic-cell-vaccine-and-pembrolizumab

　　https://www.nature.com/articles/s41591-019-0410-x