什么是CAR-NK疗法,CAR-NK和CAR-T哪个好,CARNK治疗癌症肿瘤绽放新光芒

　　更快更强的新型免疫治疗武器CAR-NK细胞绽放新光芒!

　　CAR-T疗法的大获成功让人类看到免疫疗法成功治愈癌症的巨大潜力，也成为人类攻克癌症历史上最值得镌刻的里程碑之一!全球首批接受CAR-T疗法的幸存者中有三位至今持续缓解时间超过十年!为癌症患者创下了长生存“神话”。前两天，全球肿瘤医生网医学部也第一时间分享了了让全球病友为之鼓舞的世界上第一位被CAR-T “治愈”的幸运儿Emily宣告无癌十年的喜讯。

　　目前全球已经上市了7款CAR-T疗法。但是，CAR T细胞疗法无法被忽视的局限性也一直困扰着科学家们，比如仅针对血液肿瘤有效，并且容易引发免疫风暴等。

　　因此，全球的研究人员都在快马加鞭的研发既能客服目前自体CAR-T疗法存在的重大挑战，又能产生更强杀伤效果的免疫疗法。经过不懈的努力，终于研发出新型的免疫治疗武器CAR-NK。

　　什么是CAR-NK疗法

　　大约 50 年前，研究人员发现人体内存在的NK 细胞可以在大多数组织中防御肿瘤，是免疫系统的第一道防线。一旦发现癌细胞，会迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。与T细胞不同，它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。因此是集功效，安全性和相对易用性为一体理想细胞疗法之一。

　　CAR-T细胞疗法取得的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。这个思路和CAR-T的构建类似：利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体CAR(包括胞外的识别结构域(如scFv)识别肿瘤特异性抗原;一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域(CD3ζ 链)可以诱导NK细胞的活化)，相当于是给NK细胞装上了“GPS导航”系统，让其能在体内精准高效杀伤肿瘤细胞。

　　CAR-NK与CAR-T相比有哪些优势

　　“通用型”CAR 修饰 NK 细胞的进展被认为是新一代快速发展的有效的抗癌免疫治疗!

　　目前的研究表明，经过嵌合抗原受体 (CAR) 工程 改造的NK 细胞--CAR-NK疗法能显著提高NK细胞疗效特异性，可以攻克免疫逃逸这一难题，精准打击狡猾的癌细胞;并且在安全性方面优于 CAR-T 细胞(例如，细胞因子释放综合征(CRS)和移植物抗宿主病(GVHD));此外，“现货型”的细胞制备技术让CAR-NK疗法的更容易被临床应用。

　　目前，人们对嵌合抗原受体 (CAR) 工程 NK 细胞用于肿瘤免疫治疗的进展迅速产生兴趣。国内及国际上正在进行大量的临床试验，来验证CAR-NK细胞疗法在人类肿瘤中的临床疗效。CAR-NK细胞疗法有望成为新一代肿瘤免疫治疗利器!

　　与CAR-T疗法相比，CAR-NK有四个优势：

　　01、起效更快

　　与T细胞相比，NK细胞不需要抗原呈递，起效更快速。

　　02、广谱抗癌

　　NK细胞具有更广谱的抗肿瘤作用。由于不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。这种广泛的活性意味着，与T细胞不同，NK细胞不需要任何抗原特异性的引发即可提供治疗性抗癌作用， NK细胞可以发挥更更广谱的抗癌功效。NK细胞不仅适合作为基因编辑的工程细胞疗法，也适合单独扩增回输。

　　03、副作用更小

　　目前T细胞治疗必须是自体的，只能使用患者自己的T细胞。这是因为异体T细胞与人类白细胞抗原(HLA)复合物相互作用可能导致致命细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病。

　　相比之下，NK细胞对HLA复合物的选择要少得多。因此，使用自体或异体的NK细胞不会产生严重的副作用，也不需要与患者免疫匹配，更容易被临床应用。

　　04、缩短制备时间

　　由于NK细胞不会引起GVHD(移植物抗宿主病)，因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。这意味着研究人员可以从一个供体中制备多个剂量的“现货型”或“即用型”CAR NK细胞来治疗多个患者。 从而使治疗的时间大大缩短。并且和个体化定制的CAR-T细胞相比，“即用型”的CAR-NK疗法价格可能会有所降低。

　　CAR-NK细胞在血液和实体瘤中绽放新光芒

　　目前CAR-NK疗法已在血液和实体瘤中遍地开花，取得了众多突破。CAR-NK 细胞治疗正成为 CAR-T 细胞的替代治疗选择，因为它们具有某些优势。我们在临床试验官网上查到的CAR-NK疗法共有13项，全球肿瘤医生网医学部将目前在国际上取得进展的几项研究分享给大家。

　　01、FDA批准CAR-NK疗法治疗实体瘤的临床实验申请

　　FT536(Fate Therapeutics)是一种同种异体、多重工程诱导的多能干细胞衍生的自然杀伤(NK)细胞疗法。

　　这款疗法是将NK 细胞疗法经过基因改造，让其表达靶向主要组织相容性复合物 I 类相关蛋白 A (MICA) 和 B (MICB) 的 alpha-3 结构域的 CAR，这两种蛋白都是在许多实体瘤中高表达的应激蛋白，可以克服脱落并恢复 NK 和 T 细胞介导的肿瘤免疫。

　　总体来说，FT536 包含四个功能修饰：针对 MICA 和 MICB 的 α3 结构域的专有 CAR;一种可增强 ADCC 的新型高亲和力 158V、不可切割 CD16 (hnCD16) Fc 受体;促进增强的 NK 细胞活性的 IL-15 受体融合 (IL-15RF);以及消除 CD38 表达，从而增强 NK 细胞代谢适应性、持久性和抗肿瘤功能。

　　2022年1月，FDA 批准了 FT536 的研究性新药申请，治疗患有某些复发或难治性实体瘤的成年人。这项研究将评估 FT536 作为单一疗法或与单克隆抗体联合用于晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌患者的治疗。

　　02、卵巢癌-国内首个"即用型"CAR-NK疗法临床实验获批

　　2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素(Mesothelin，MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液”(简称：CAR-NK注射液)的临床试验申请。

　　据全球肿瘤医生网获悉，此款产品是国内首例“即用型”异体来源的CAR-NK产品。这也标志着我国的免疫细胞药物治疗实体瘤的研究迈入了新的里程碑!

　　03、CAR-NK进军实体瘤,制服"癌王"有了新利器

　　作为美国癌症相关死亡的第三大原因，胰腺癌击败了大多数治疗方案，五年生存率仅为 10%。近期，研究人员宣布了一个好消息，细胞疗法能够显着抑制肿瘤，延长胰腺癌小鼠的寿命。

　　CYTO NK-203 是一种现成的同种异体 CAR NK 细胞疗法，源自脐带血，并具有提高 NK 细胞安全性和杀伤功效的一种潜在的疗法。

　　研究人员表示，在输注CAR-NK细胞后，胰腺癌小鼠持续了 90 多天，显着延长了胰腺癌小鼠的存活时间，表明这种方法有效。

　　这种技术与传统NK 细胞技术不同的是，需要对 NK 细胞进行工程改造，引入可识别癌细胞表面靶标的CAR，同时分泌 IL-15，维持 NK 细胞的存活，最后将这些能精准识别杀伤肿瘤细胞的CAR NK细胞回输给患者。

　　CytoImmune Therapeutics公司的首席执行官 Christina Coughlin 医学博士说：“我们很高兴能分享我们的 CAR NK 候选药物治疗胰腺癌的数据。这一基础数据支持 CYTO NK-203 的强大抗肿瘤活性，使我们相信CAR-NK疗法有可能为癌症患者提供更容易获得、安全和有效的基于细胞的治疗选择。”

　　04、白血病、淋巴瘤-客观缓解率73%!CAR-NK疗法效果显著

　　根据MD安德森癌症中心I / IIa期试验的结果，以CD19为靶点的脐带血来源的新型CAR-NK细胞疗法，在大多数复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的患者中显现出临床疗效，而且未观察到重大毒性反应。该试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上。在参与该研究的11位患者中，有8位(73%)对治疗有反应，其中7位完全缓解，这意味着他们在中位随访13.8个月时无疾病迹象。输注后1个月内对CD19 CAR NK细胞疗法的反应明显，并且在输注后1年内确认了这项治疗的持久性。

　　这是一种新型的疗法，首先需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞，并对它们进行基因工程改造，引入可识别癌细胞表面靶标的CAR。这些CAR NK细胞回输给患者。

　　另外的好消息是，经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。想了解的患者可以致电全球肿瘤医生网医学部，提交病历并评估。

　　肿瘤患者的春来到来

　　越来越多的抗癌新技术问世，让我们看到人类距离攻克癌症的那天越来越近!而通过激活人体的免疫系统对抗癌症的免疫疗法被誉为攻克癌症的希望。研究人员说，自然杀伤(NK)细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全，更便宜，更快速。

　　但是全球肿瘤医生网医学部提醒大家，细胞免疫疗法是目前全球研发的热点，但大部分在研的技术对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者起到的效果是保持生活品质的同时有延长寿命;而最适合接受细胞免疫疗法的其实是刚手术完，作为术后的辅助治疗法抑制复发，维持治疗效果的早期中期癌症患者;目前的研究显示与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。通过修复肿瘤患者的免疫功能、提高其抗肿瘤能力将代表肿瘤治疗的发展方向。癌症免疫治疗、细胞免疫治疗的地位不容忽视。

　　最好的癌症治疗就是综合治疗。肿瘤的治疗一定是依托于权威医院及权威专家的正规治疗，在采取常规治疗手段(手术、放疗、化疗)治疗后，根据自身的经济情况，辅助细胞免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的。希望大家都能在合理的治疗下获得更大的生存获益。

　　我们也期待NK细胞疗法能在临床中取得更多积极的临床试验数据，早日进入临床应用。

　　参考资料：

　　https://www.healio.com/news/hematology-oncology/20220112/fda-clears-ind-application-for-car-natural-killer-cell-therapy-to-treat-solid-tumors