癌症肿瘤如何预防复发,树突状(DC)细胞疫苗让患者长期缓解,疗效持久

　　临床上有一种说法“三年一道坎，五年一道关”，经过了手术、放疗、化疗、靶向、免疫等等一连串艰辛治疗后，不少患者以为自己的病情已经治愈(完全缓解)了。殊不知癌症这场攻坚战要从防治癌症的复发和转移开始。

　　有80%的患者会在3年内复发，10%会在3~5年复发，若5年都没有复发则达到了临床“治愈”。有些患者以为自身达到完全缓解(CR)，就以为彻底安全了，对于抗癌的意识有所松懈。一旦癌症复发，对于患者的生理心理的打击都很巨大，这意味着抗癌这条路并不好走，布满荆棘，是一场要打的拉锯战。

　　对于中远期预防肿瘤复发，除了加强体质、定期检测、中医药调养等，个性化癌症疫苗(尤其是树突状细胞疫苗)将是一个新的有效预防措施。

　　树突状细胞(DC)疫苗是近年来新兴的一种生物治疗恶性肿瘤的方法，已越来越受到肿瘤专家的关注和认可。作为人体免疫防御系统的重要成员，树突状细胞的抗原提呈功能最强，素有免疫系统的“哨兵”之称，因其细胞向外延伸出许多树枝状的突起而得名。

　　它主要是通过应用现代的高科技生物技术，采集肿瘤患者的外周血，在体外短时间内诱导培养出大量的树突状细胞，并装备上患者自身没有的免疫细胞，精确“瞄准”并杀伤癌细胞。不仅如此，它还能在患者体内诱发免疫记忆，使患者获得长期的抗癌效应。

　　就在近期，国外学者们针对如何采用树突状细胞疫苗来实现癌症患者的完全和持久康复，进行了诸多临床研究。

　　意外惊喜!71%的患者接受树突状细胞疫苗后4年未复发

　　在2016年12月7日，一项来自贝斯以色列女执事医疗中心的科研团队，研发出一款治疗急性髓系白血病的树突状细胞疫苗，且成功完成了早期临床试验。该疫苗能够诱导强大的免疫反应靶向白血病细胞，且让12名AML患者在4年时间内都未曾复发过。

　　树突状细胞疫苗是对抗癌症的一个重要策略。一般而言，抗癌疫苗的工作原理是：激活T细胞，并诱导它们识别、对抗癌变细胞，或者通过刺激抗体产生，靶向癌细胞表面特定的分子。但是，研发一个有效治疗疫苗充满挑战，常常在临床前或者临床初期就面临失败。

　　研究人员们从患者体内提取白血病细胞，将它们与负责释放杀手T细胞的树突细胞融合，由此产生的融合细胞能够有效将癌细胞的抗原呈递给T细胞，诱导其识别、攻击携带相同抗原的白血病细胞。这一个性化疫苗融合了多种抗原，从而强化了治疗效果。

　　准确点说，这款疫苗能够“再教育”免疫细胞，使其能够辨别、攻击癌变细胞。该试验招募17例急性髓系白血病患者(平均63岁)，在接受完缓解化疗后，接种个性化疫苗。

　　结果令人惊喜，疫苗表现出良好的耐受性，能够诱导免疫细胞靶向白血病细胞持续超6个月。值得一提的是，有12例患者(约占71%)在接受疫苗4年内未曾复发!

　　尽管此次试验的受试者较少，但已给研究人员和患者带来莫大的希望!

　　大展拳脚!树突状细胞疫苗可供急性髓系白血病患者长期缓解

　　一项正在进行的试验的初步结果表明，同种异体白血病衍生的树突状细胞疫苗能够在急性髓性白血病 (AML)患者中产生肿瘤特异性免疫反应以及潜在的肿瘤控制。 在2020年美国血液学会 (ASH) 年会上公布的数据还介绍了2例急性髓系白血病患者，在接种树突细胞疫苗后可测量的微小残留病灶 (MRD) 从阳性状态转变为阴性状态。

　　2022年5月16日，Immunicum AB公司宣布其正在进行的ADVANCE II 临床试验的中期结果，该试验评估了该公司的领先开发项目树突状细胞疫苗DCP-001，用于可测量残留病灶(MRD)急性髓性白血病患者的维持治疗。

　　这项试验中，研究人员对20例微小残留病灶(MRD)阳性且首次完全缓解的急性髓系白血病患者进行疫苗评估，而且他们不符合造血干细胞移植(HSCT)的条件。这些患者均为化疗诱导后处于完全缓解 (CR) 的状态，但其可测量残留病灶仍保持阳性，因此被认为复发风险极高。

　　DCP-001 以每次接种4 次 25.10ˇ6或 50.10ˇ6 个细胞、每两周一次的主要方案施用，然后在治疗开始后的第14和18周进行2次加强接种(每次接种10.10ˇ6个细胞)。在第 14、20 和 32 周记录 MRD 反应，并在第一次给药后对患者进行长达 70 周的随访。

　　在中期分析的截止日期，20例患者中有7例患者出现MRD反应，其中5例患者由阳性转为阴性，2例患者在经 DCP-001注射后MRD显著降低10倍，在试验过程中，MRD阳性转变为阴性的患者与未完全转变的患者相比，生存率有所提高。另外7例患者仍处于完全缓解状态，MRD水平稳定，只有6例患者复发。

　　迄今为止，研究的中位随访时间为14.3个月，均未达到中位无复发生存率和总生存率。根据迄今为止可用的数据，估计的6个月无复发生存率为83.7%，6个月总生存率为97%。

　　此次中期生存数据可以观察到，DCP-001疫苗的接种对患者MRD的影响，并且证实MRD由阳性转化为阴性可作为患者群体无复发和总体生存获益的强有力的指标。如何寻求树突状细胞疫苗治疗>>目前，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。

　　想寻求国内外治疗新技术帮助的患者，在经济条件允许的情况下，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部进行初步评估。

　　树突状细胞疫苗在各大癌症中的研究盘点

　　树突状细胞疫苗实际上早已在动物实验和早期的临床试验中取得了很多重大突破，其中脑瘤、肾癌、黑色素瘤的树突细胞疫苗研发已进入三期临床试验阶段，有望上市。无癌家园通过查阅大量的文献资料，特地为大家列举出一些重磅的研究。

　　代表性树突细胞疫苗研究进展

　　非小细胞肺癌——DCVAC/LuCa疫苗

　　DCVAC/LuCa是由美国研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。在2019年ASCO大会上公布的一项冲击晚期肺癌一线治疗方案的研究中，DCVAC/LuCa疫苗联合化疗组客观缓解率为45%，中位总生存期为15.5个月，中位无进展生存期为6.74个月，死亡风险降低46%!

　　在2022年最新的新型树突细胞疫苗DCVAC/LuCa(肺癌树突状细胞疫苗)联合标准卡铂/培美曲塞治疗晚期非鳞状细胞 (nsq) 非小细胞肺癌的II期临床研究中，患者1年生存率为72.73%，2 年生存率为 52.57%。截止数据发表时，还未达到中位总生存期。中位无进展生存期为8.0个月，客观缓解率为31.82%。

　　前列腺癌——Provenge疫苗

　　Provenge是首个在美国被批准用于治疗的疫苗，开创了癌症免疫治疗的新时代。这是一种自体细胞免疫疗法，于2010年4月29日获得美国FDA批准，用于治疗无症状或症状轻微的mCRPC，这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。在美国，Provenge是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法。

　　卵巢癌——DCVAC/OvCa疫苗

　　在2019年第50届妇科肿瘤学会(SGO)年会上，一项二期临床试验SOV02最终结果公布：对复发、铂敏感、上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC/OvCa添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期(OS)延长一年多。而且DCVAC/OvCa将卵巢癌二线治疗的死亡风险降低了62%。总生存期(OS)显着增加13.4个月。中位数无进展生存率(mPFS)增加了1.8个月。即将开展全球III期研究。

　　黑色素瘤——TLPLDC疫苗

　　在2020年ASCO-SITC临床免疫肿瘤学会议上公布了TLPLDC疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的亚组分析结果。

　　在遵循临床研究方案(PT)人群分析中，与安慰机组相比，TLPLDC治疗组24个月无病生存率显著提高(62.9% vs 34.8%)，表明疾病复发的相对风险降低了近50%。

　　在意向性治疗(ITT)人群分析中，TLPLDC治疗组和安慰剂组在24个月无病生存方面无显著性改善(38.5% vs 27%)，但在该分析中，24个月总生存率(OS)的改善趋势更强(86.4% vs 75.1%)。

　　肾癌——ilixadencel疫苗

　　ilixadencel(伊利沙定)是一款同种异体树突状细胞(DC)疫苗。研究显示，ilixadencel联合靶向抗癌药舒尼替尼(索坦，通用名：sunitinib)一线治疗新诊断的晚期转移性肾细胞癌(mRCC)患者，与单独采用舒尼替尼治疗的患者相比，总缓解率提高一倍，完全缓解率更高，缓解更加持久!

　　胶质母细胞瘤——AV-GBM-1疫苗2021年6月8日，国外知名生物医学公司宣布其个性化癌症疫苗AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗对延长新诊断的胶质母细胞瘤患者的中期总体生存期展现出极大的潜力。

　　患者中位无进展生存期为10.4个月，与具有里程碑意义的STUPP研究中的中位无进展生存期6.9个月相比，提高了约50%，为新诊断的胶质母细胞瘤患者建立了护理标准。

　　非小细胞肺癌——Tedopi疫苗

　　2020年4月1日，新型抗癌疫苗Tedopi在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验取得了阳性结果，入组的所有患者在免疫检查点抑制剂(PD-1)耐药或失败后，二线或三线使用Tedopi疫苗，一年的总生存率达到46%，远超预设的25%!

　　1名54岁的晚期肺癌患者在经过5次的新型肺癌疫苗注射后，肿瘤就迅速萎缩(从39mm降至23mm)，截止报道时，生存期已经超过20.6个月，目前仍在随访中。

　　众多病例力证!树突状细胞疫苗具有缩小病灶和延长生存期双重作用

　　众多临床研究表明，即使在标准治疗失败的情况下，采用树突细胞疫苗治疗，结肠癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的预期寿命和长期存活率均有所延长。无癌家园小编为了继续力证树突细胞疫苗的疗效查阅了国外网站，举例一些临床案例分析供癌友们参考。

　　01、案例:89岁女性左肺癌放疗后转移性右肺癌

　　一名右侧肺癌患者(放射治疗后从左肺转移)被给予多价树突细胞疫苗和活化的自然杀伤(NK)细胞治疗，癌症完全消失，肿瘤标志物也恢复正常。

　　治疗流程

　　收集大约25毫升的静脉血。细胞疗法在14天内单独创建，多价树突状细胞疫苗通过皮内注射给药，激活的NK细胞在30分钟内静脉内输注。此过程重复5次已完成1轮治疗。

　　副作用

　　在极少数情况下，强烈的免疫反应可能会在给药后数小时内引起 37~38˚C的发烧，或者注射部位可能会变红和肿胀。在这种情况下，没有副作用。

　　02、标准治疗失败的晚期肺癌患者的长期生存率和临床疗效

　　给予22例标准治疗失败的晚期肺癌患者多价树突状细胞疫苗时，约 68%的患者对疫苗有反应，长期存活率超过 900 天。即使对疫苗反应不充分的人，300天以上的存活率约为32%，证实了树突细胞疫苗能够延长生存期的效果。

　　03、免疫疗法可以与手术、化学疗法和放射疗法结合使用

　　根据患者的意愿和病情，免疫疗法可以在标准治疗之前、之后或同时使用。细胞免疫疗法不仅可以增强免疫系统的强度，还具有提高生活质量(QOL)的作用，因此可以减少化学疗法和放射疗法的副作用。此外，在标准治疗后进行可作为预防癌症转移和复发的有效措施。

　　(图4)2015 年 5 月 25 日：1 轮治疗后的腹部CT

　　在患者手术后继续化疗的同时，给予1轮多价树突状细胞疫苗和活化的NK细胞。肿块明显变小，血液检测数据也有所改善。

　　(图5)2016年7月21日：完成所有治疗后腹部CT又增加了三轮化疗。PET-CT显示残留肿块，但未观察到癌细胞的代谢活动。此后，通过手术切除残留肿瘤，确认癌症完全消失。

　　治疗流程

　　收集大约25毫升的静脉血。细胞疗法在14天内单独创建，多价树突状细胞疫苗通过皮内注射给药，激活的NK细胞在30分钟内静脉内输注。此过程重复5次以完成1轮治疗。

　　副作用

　　在极少数情况下，强烈的免疫反应可能会在给药后数小时内引起 37~38˚C 的发烧，或者注射部位可能会变红和肿胀。在这种情况下，没有副作用。

　　小编有话说

　　随着2010年第一款名为Provenge的转移性前列腺癌树突状细胞疫苗获得FDA批准，树突状细胞疫苗在市场上获得显著的重视。继Provenge获批后，全球多种树突状细胞疫苗已进入不同的临床管线，如韩国的CreaVax(前列腺癌和肾癌)、日本的Vaccell、智利的TAP Cells、北美的MelCancerVac、美国的Rocapuldencel-T有望获批上市。

　　而且小编需要强调的是，树突状细胞疫苗主要适用于各种恶性肿瘤术后的患者，肿瘤晚期患者，可达到预防复发、巩固疗效、延长患者生存时间、改善生存质量的目的。

　　此外，有权威研究发现，树突状细胞可能在SARS-CoV-2感染中发挥作用。严重急性呼吸综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)是COVID-19的病原体，是冠状病毒科冠状病毒科之一。因此，采用树突细胞疫苗治疗可能会给老年人带来额外的好处，因为老年人大多受COVID-19的不利影响，且免疫系统较为脆弱，因此可用作免疫增强方法，从而使免疫系统同时对肿瘤和病毒起作用。

　　最后，小编相信未来随着更多临床研究实验的开展跟进，癌症疫苗将会在癌症治疗方面发挥重要作用，离我们让肿瘤君滚蛋的梦想也就越来越近。

　　参考文献

　　https://www.globenewswire.com/news-release/2022/05/16/2443435/0/en/Immunicum-AB-Immunicum-Announces-Positive-Interim-Results-from-ADVANCE-II-Study-in-AML-Maintenance-Treatment.html