免疫组合王炸,NK细胞疗法联合PD-1治疗非小细胞肺癌让患者生存期翻倍

　　近两年，针对免疫逃逸的多种肺癌免疫疗法研发进展迅速，其中免疫检查点抑制剂无疑是最成功的免疫疗法之一，已经改变了肺癌的治疗前景。目前全球获批上市的9款PD-1/L1，将晚期肺癌不到5%的五年生存率提高到31.9%，翻了整整6倍，让不少患者乃至医生为之振奋。免疫疗法也逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌的“特效”药物。

　　但不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效，并且产生的中度至严重副作用高达30%，如何让更多的患者能够获益于免疫治疗，如何进一步提升免疫治疗的有效率是肿瘤学家们现在和未来积极探索的方向。

　　免疫王炸组合!NK细胞联合PD-1治疗让非小细胞肺癌生存期翻倍

　　最近研究发现，人体内存在的自然杀伤(NK)细胞也会表达PD-1，并且与免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应相关。那么，将PD-1和NK细胞联合起来治疗效果会不会更好?

　　这一想法在近两年公布的临床数据中不断得到证实!NK联合PD-1或将成为晚期肺癌治疗的免疫王炸组合!

　　01、国内首个NK细胞联合PD-1治疗非小细胞肺癌数据出炉

　　2020年5月，这个设想由国内的研究团队率先实锤，证实PD-1(派姆单抗,K药)加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中安全有效。并发表在国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》上。

　　研究最终招募109例PD-L1高表达非小细胞肺癌患者，随机分为A组(55例)接受NK细胞联合PD-1(派姆单抗)、B组(54例)仅接受派姆单抗。实验结果：这项研究的结果非常振奋人心，输注扩增的NK细胞后，患者的NK细胞数量显着增加，抗癌效果倍增。

　　01)客观缓解率翻倍

　　A组的总客观缓解率(ORR)为36.5%，明显优于B组的18.5%。

　　02)肿瘤标记物明显下降

　　与B组的派姆单抗治疗方案相比，A组的联合治疗方案治疗后血液循环肿瘤细胞(CTC)明显减少(图D) 。CTC的减少反映了NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞，来防止癌症的复发转移，这对于所有的肿瘤患者都是意义重大的。

　　03)总生存期显著延长

　　在数据截止时，A组患者的平均总生存(OS)为15.5个月(图A)，比B组患者更长。在所分析的所有亚组中均一致观察到A组患者接受联合治疗的益处(图B)。

　　在PD-L1 ≥50%的患者中，A组患者的中位OS为17.0个月，比B组患者的中位OS更长(图C)。此外，接受多疗程NK细胞输注的患者的中位OS明显长于仅接受单疗程NK细胞输注的患者(图D).

　　04)无进展生存期显著延长

　　A组患者的中位无进展生存期(PFS)为6.5个月(图A)，优于B组患者。在所分析的所有亚组中，都始终观察到A组患者接受联合治疗的益处(图B)。PD-L1 TPS为50%或更高的A组患者的中位PFS为7.0个月，比相应的B组患者更长(图C)。

　　此外，在整个试验过程中，治疗耐受性良好。研究者先前的试验证实NK细胞输注没有严重的副作用，因此不良反应应归于派姆单抗所致，但不良事件均可控，对症治疗后所有症状均缓解。

　　02、无进展生存期翻倍!新型NK细胞疗法ANK01大显身手

　　SNK01疗法是美国NKGen公司基于自然杀手(NK)细胞开发的免疫疗法。这种新型的自体NK细胞疗法，具有更强的抗癌效果，已发现对几类肺癌细胞系具有杀伤作用。

　　2020年ASCO大会上，自体自然杀伤(NK)细胞疗法SNK01，与PD-1抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab，英文商品名为Keytruda)联用，治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的1/2a期临床试验公布了振奋人心的最新数据。结果显示，与帕博利珠单抗单药相比，组合疗法治疗的患者无进展生存期(PFS)显著延长!

　　这项研究纳入了20例IV期非小细胞肺癌(PD-L1 +，EGFR-，ALK-)，这些患者接受了一线铂类治疗并失败了，随机分配至两组：A组接受PD-1(派姆单抗)+SNK01治疗(每六周2 x 10⁹或4 x 10⁹个细胞)B组患者仅接受派姆单抗，在21天周期的第1天注射。

　　NK细胞免疫疗法使用从患者血液中提取的高纯度NK细胞，扩增并激活后回输患者体内。目的是改善免疫系统功能，消除受感染或异常细胞，防止疾病复发(图片来源：NKGen公司官网)

　　结果显示：

　　●联合治疗组的总体缓解率(ORR)为44%，与Keytruda单独治疗的0%相比，明显更高;并且接受最高剂量的NK细胞治疗的患者的ORR可以达到50%;

　　●中位无进展生存期(PFS)：联合治疗组为8个月，单药治疗组仅为1.6个月;

　　●中位总生存期(mOS)：联合治疗组尚未达到，单药组为6个月。

　　●与单独使用Keytruda的25%3-5级毒性相比，用联合治疗的患者没有与治疗相关的毒性，并且总体生活质量更好。

　　总结：虽然这只是一项小型研究，但这些初步结果已经表明，与单独使用基于Pembrolizumab的铂类治疗失败的IV期NSCLC患者相比，Pembrolizumab联合NK细胞治疗非常安全，甚至可以降低PD-1相关的毒性，同时增加总体肿瘤反应!我们期待更大规模的试验数据来证实这些免疫疗法全新的尝试是否能给病友们带来更大生存获益!

　　好消息是，目前美国食品药品监督管理局(FDA)已批准SNK01疗法联合曲妥珠单抗(Herceptin)或西妥昔单抗(Erbitux)联合用于治疗SNK01的晚期/转移性HER2或EGFR表达的实体肿瘤的临床实验申请，已启动1 / 2a期开放标签，多中心试验(研究编号SNK01-102)，来评估NK细胞与曲妥珠单抗或西妥昔单抗联合使用的安全性和抗肿瘤活性。让我们共同期待。

　　每个人体内都有抗癌能力强大的NK细胞

　　NK细胞是抵抗感染，癌症和自身免疫性疾病的第一道防线。NK细胞通过将有毒物质穿孔素和颗粒酶释放到癌细胞导致癌细胞的死亡。

　　与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强，更快，更有效。因为它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

　　而对于癌症患者来说，一方面，肿瘤的生长阻碍了NK细胞在骨髓内的分化、成熟;另一方面，因为癌细胞的侵害，身体中残存的NK细胞战斗力极弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效识别、杀灭癌细胞的情况。所以，增强癌症患者体内NK细胞的数量和杀伤能力有助于提高治疗效果。

　　经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟，正在进行广泛的临床研究，详情可以咨询全球肿瘤医生医生网医学部关于NK细胞的更多研究信息。我们坚信，将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待!

　　NK细胞疗法适合哪些肺癌患者

　　截至目前为止，全球没有任何NK细胞疗法获批用于非小细胞肺癌的临床治疗。癌症治疗从来都不是一种疗法就能大功告成的，需要多种治疗手段的联合治疗，手术、放疗和化疗的三大中流砥柱地位无人能撼动，但是这三大传统疗法并未带来所有癌症的治愈希望!因此，靶向药、免疫治疗和细胞治疗接连问世，来弥补传统疗法的不足。

　　肿瘤免疫环境的复杂性和多样性对免疫治疗有重要的影响。免疫检查点抑制剂(PD-1)、细胞治疗联合传统的治疗手段已经展现了良好的治疗前景。通过修复肿瘤患者的免疫功能、提高其抗肿瘤能力将代表肿瘤治疗的发展方向。癌症免疫治疗、细胞免疫治疗的地位不容忽视。

　　全球肿瘤医生网医学部提醒大家，包括NK细胞在内的各类细胞免疫疗法(DC,CTL等)对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者起到的效果是保持生活品质的同时有延长寿命;而最适合接受细胞免疫疗法的其实是刚手术完，作为术后的辅助治疗法抑制复发，维持治疗效果的早期中期癌症患者;目前的研究显示与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。

　　所以最好的癌症治疗就是综合治疗。肿瘤的治疗一定是依托于权威医院及权威专家的正规治疗，在采取常规治疗手段(手术、放疗、化疗)治疗后，根据自身的经济情况，辅助细胞免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的。希望大家都能在合理的治疗下获得更大的生存获益。

　　参考资料：

　　https://www.jci.org/articles/view/132712/table/2

　　https://meetinglibrary.asco.org/record/188811/video