双免疫疗法,这些免疫"帮手"让缓解率生存期更上一层楼

　　PD-1抑制剂最火热的那两年，这类药物经常被患者视为“神药”，一药难求。如今国产PD-1与PD-L1抑制剂崛起，加上更多进口药获批国内上市，“旧时王谢堂前燕”，终于飞入寻常百姓家。

　　围绕着PD-1和PD-L1这对检查点，越来越多的联合方案已经投入了临床使用。其中，使用针对另一个免疫检查点的药物联合PD-1/PD-L1抑制剂的双免疫联合用药方案，已经成为了一个非常重要的研究方向。

　　近期几项“双免疫”方案的疗效都比较不错，这一次，基因药物汇就带大家一起来了解一下，这些与PD-1/PD-L1抑制剂“搭档”的其它免疫检查点抑制剂们。

　　CTLA-4:最早获批的免疫药物,在"双免疫"中崛起

　　尽管目前使用最广泛、适应症最多的免疫检查点抑制剂类型是PD-1抑制剂，但事实上，世界上首类获得批准上市的免疫检查点抑制剂，是CTLA-4抑制剂，伊匹木单抗。

　　和PD-1/PD-L1相似的，CTLA-4也是一种有着“抑制”、“关闭”、“下调”效果的免疫检查点。换句话说，使用CTLA-4抑制这个检查点，也能如PD-1抑制剂的效果一样，通过增强人体免疫细胞的活性，来杀死癌细胞。

　　值得注意的是，一些研究认为，CTLA-4抑制剂是一种可以在PD-1抑制剂耐药之后使用的免疫治疗方案。先用PD-1抑制剂无效或者耐药，并不影响后续CTLA-4抑制剂的疗效。

　　目前已经获批上市的CTLA-4抑制剂是伊匹木单抗。而伊匹木单抗并没能如PD-1抑制剂一样掀起一阵“热潮”，而是在与PD-1抑制剂纳武单抗联合用药之中，展现出了卓越的潜力。

　　1、经典的"O+Y",开启"双免疫"时代

　　以首个获批的双免疫联合治疗方案、经典的“O+Y”(纳武单抗+伊匹木单抗)为代表的PD-1+CTLA-4抑制剂双免疫方案，是奠定双免疫疗法“疗效超越PD-1”的基础。

　　LAG-3:第三类获批的免疫药,带来"抗体鸡尾酒"

　　2011年3月，首类免疫检查点抑制剂，CTLA-4抑制剂伊匹木单抗获FDA批准上市;2014年7月，第二类免疫检查点抑制剂，PD-1抑制剂纳武单抗率先在日本上市;至相隔近8年后的2022年3月，第三类免疫检查点抑制剂，LAG-3抑制剂Relatlimab，才以“抗体鸡尾酒”的形式，与纳武单抗组合上市。

　　什么是"抗体鸡尾酒疗法"

　　“鸡尾酒”其实是一种比喻，意指这种疗法其实就像鸡尾酒一样，由各种酒(抗体)以固定的比例(剂量)混合在一起而构成，自然也属于双免疫联合疗法。

　　“抗体鸡尾酒”这个名词，因为近两年新冠疫情的原因，已经受到了非常广泛的重视。特朗普任美国总统时期曾感染新冠，当时就是凭借“抗体鸡尾酒”疗法痊愈。

　　其实在疫情之前，“抗体鸡尾酒”疗法就曾经在癌症的检测与治疗当中发挥效果。这类疗法的特点呢，当初特朗普就已经给我们很清晰地展示出来了——因为用的都是单抗，所以比较贵;但疗效更好，更能应对一些难治的疾病;比起单种抗体，“鸡尾酒”能让许多原本难以获益的患者同样达到缓解。

　　PD-1与LAG-3的联合用药方案，对比PD-1抑制剂的单药方案，缓解率和患者无进展生存期方面都有比较明显的优势。

　　1、Opdualag:无进展生存期延长一倍以上

　　2022年3月19日，FDA批准了首款LAG-3抑制剂Relatlimab联合纳武单抗(Nivolumab，纳武利尤单抗)的固定剂量组合Opdualag上市，用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤的12岁或以上的儿童及成年患者。

　　根据百时美施贵宝公布的数据，与纳武单抗单药方案相比Opdualag方案的中位无进展生存期延长了一倍以上(10.1个月 vs 4.6个月);缓解率方面Opdualag方案的优势同样明显(43% vs 33%)，疾病控制率同样(62.5% vs 50.7%)。

　　纳武单抗治疗患者目前的中位总生存期为34.1个月，Opdualag方案已经超越了这个数字;接受Opdualag方案治疗的患者，12个月生存率(77.0% vs 71.6%)与24个月生存率(63.7% vs 58.3%)均超越了纳武单抗单药。

　　但这是一种非常依赖LAG-3表达水平的治疗方案。亚组分析显示，在LAG-3表达阳性(≥1%)的患者中，中位无进展生存期为12.58个月;LAG-3表达阴性(<1%)的患者仅为4.83个月，与纳武单抗单药方案相比并没有优势。

　　Opdualag方案的成功，证实了LAG-3单抗在癌症治疗、尤其是与PD-1/PD-L1抑制剂联合当中有非常出色的潜力。这类药物能够激活效应T细胞，而不会抑制Treg的活性。

　　除了PD-1抑制剂以外，LAG-3抑制剂与CTLA-4抑制剂的联合疗法临床试验也在进行中。双免疫方案，以及双特异性抗体，例如MGD013(PD-1/LAG-3双抗)、FS118(LAG-3/PD-L1)双抗和 XmAb22841(CTLA-4/LAG-3双抗)等，都是其中比较有潜力的选择。

　　TIGIT:很有潜力的双免疫"新星"

　　TIGIT是一类表达于CD8+T细胞、CD4+T细胞、自然杀伤(NK)细胞和滤泡性T辅助细胞表面的抗原。

　　换句话说，除了与T细胞相关，TIGIT这个靶点与人类的先天性免疫功能也有一定的关系。抑制这个靶点的效果，能够同时增强先天性免疫和适应性免疫的功能。

　　尽管纳武单抗取得了成功，但仍有几款PD-1/PD-L1抑制剂与其它CTLA-4抑制剂的联合应用方案，效果比较有限。在这样的情况下，研究者尝试了另一种免疫治疗药物，TIGIT抑制剂，以作为PD-1/PD-L1抑制剂的新“搭档”。

　　目前已经有几项临床试验项目在推进，其中一些组合展现出了不错的潜力。

　　目前，不论是“双免疫”方案，还是“双抗”，都是目前免疫治疗发展最重要、最关键的方向。基因药物汇为大家整理了一部分正在招募患者的临床试验项目，如果大家想要进一步地了解这些项目，或申请入组，可以联系基因药物汇获取帮助。