四大T细胞免疫疗法-CAR-T细胞免疫疗法、TILs细胞疗法、TCR-T细胞疗法、CTL细胞疗法向三大"癌王"发起猛攻

　　癌症可以说是目前威胁人类健康的最大杀手!但即使医学已经非常发达，但惟独没有攻克癌症!当然，这不代表所有的癌症都非常难治愈，像一些甲状腺癌、乳腺癌、膀胱癌等只要积极治疗，治愈率几乎都在90%以上。同样也有非常难治愈的癌症，几乎都常生长在人们的腹部!

　　说道最难治的三大癌症，前三甲当属胰腺癌、肝癌、胃癌。这三种难治性癌症均属于消化系统肿瘤。对于消化系统肿瘤，目前最有效的手段是手术，但是一旦缺乏手术指征，就几乎没有特别有效的治疗手段。因此，积蓄发展新型的治疗手段来解决这一难题!

　　癌中之王——胰腺癌

　　癌王之争一直都是个经久不衰的话题，要说起“癌王”，胰腺癌当之无愧。它是一种主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，恶性程度极高，起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，生存时间短，是预后最差的恶性肿瘤之一。

　　据胰腺癌行动网络(PanCAN)统计，胰腺癌是美国与癌症相关的第三大死亡原因，仅次于肺癌和大肠癌，且有望在2030年成为仅次于肺癌的第二大死因。2019年中国国家癌症中心数据显示，胰腺癌位列中国恶性肿瘤的发病率第10位，恶性肿瘤死亡率的第6位。在男性和女性肿瘤相关死因中居于第6位和第7位。

　　胰腺癌患者往往在被确诊时，只有20%的人处于早期或中期，这意味着约有80%的患者没有机会救治，5年生存率仅有10%，预测2030年胰腺癌死亡率将仅次于肺癌。在很多人眼中看来，这无疑就是宣判了“死刑”，生命开始倒计时!

　　难缠的"老大哥"——肝癌

　　据统计，我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%，更不幸的是，我国每年死于肝癌的约34.4万人，占世界肝癌死亡人数的55%，每一分多钟就会有一人死于肝癌。

　　肝癌之所以难治主要由于其异质性。肝癌是异质性最强的肿瘤之一，临床上，处于同一分期，临床病理特征相似的肝癌患者，手术切除后的复发转移率和生存率，以及对药物治疗的反应，往往显著不同。

　　相对于高死亡率，早期肝癌的发现比例却非常低，9成以上一经发现就已是晚期，此时已失去了手术治疗的机会，致使5年生存率仅为12%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。

　　无声的杀手——胃癌

　　我国是胃癌高发国家，据全国肿瘤登记中心最新数据估计，位居同期恶性肿瘤发病第2位。胃癌整体预后较差，5年生存率仅10%～30%，晚期胃癌患者5年生存率低于10%，晚期胃癌一线治疗的研究结果显示，总生存期(OS)在不断延长，但中位生存期仍在12个月左右。

　　晚期胃癌传统的治疗方法有手术、放疗和化疗，但对于晚期胃癌手术治愈率低，且放化疗疗效欠佳。

　　一句话概括，中国胃癌治疗形势严峻!

　　作为白细胞的一种，T细胞有着不可替代的作用，被称为人体内的特种兵，一旦遇到癌细胞，便会主动出击，歼灭敌人，因此称为“杀手T细胞”!

　　但是癌细胞为了躲避免疫系统的攻击，会伪装自己，让T细胞无法识别出它们，那么到底要如何唤醒体内的T细胞来歼灭癌细胞，国内外的医学研究者们取得了前所未有的突破。

　　四大T细胞免疫疗法

　　今天，无癌家园小编就针对T细胞疗法治疗胰腺癌、肝癌、胃癌等三大难治性癌症的临床试验数据作一汇总，以供各位癌友们参考。

　　CAR-T:国内已上市,血液肿瘤效果不错,实体瘤多靶点进展迅猛

　　要说近年来最火的癌症疗法，免疫疗法中的CAR-T绝对是被广泛宣传的“抗癌明星”，网络、电视、广播等媒体，铺天盖地，资本市场对此也是趋之若骛，各大机构、各大医院你追我赶，仿佛CAR-T就是攻克癌症的“必杀技”。那么，CAR-T到底是何方神圣呢?

　　CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

　　目前，随着阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液前后在中国获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”。的确，CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。

　　目前全球获批上市的所有CAR-T产品

　　虽然，CAR-T疗法在实体肿瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中也取得了一定的疗效，但是少之又少，这主要是碍于靶点选择困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织困难、CAR-T细胞进入肿瘤组织后容易被其他免疫抑制性的分子或细胞所阻挡无法发挥作用等。

　　但国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。

　　目前，无癌家园有多款血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!

　　01、改造特殊CAR-T技术,让晚期胰腺癌病灶完全消失

　　7月29日，国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3(GPC3)和mesothelin(MSLN)，为了使CAR-T细胞具有更强的进入肿瘤内部的能力，研究人员特地加装了白介素7(IL-7)和趋化因子CCL19。

　　其中疗效最绝的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

　　典型病例

　　受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移(24×33 mm)(图c)。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。

　　直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结(图C)，患者此时病灶完全消失，保持正常状态。

　　除了上述报道的国际CAR-T突破性临床研究外，当前应用CAR-T治疗胰腺癌的临床试验靶点包括CD133、EGFR、EpCAM、MUC1、CEA、HER2。若想了解更多CAR-T实体肿瘤的临床研究请持续关注无癌家园。

　　02、疾病控制率达78%,国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚

　　今年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。

　　截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE(肝动脉化疗栓塞术)和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。

　　典型病例

　　国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3(GPC3，主要是肝癌)。

　　其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。

　　CAR-T细胞注射60天后，虽然2个肺部结节的尺寸没有显著的改变，但在第10天时肝脏肿瘤病变(1.2×1.3cm)显著收缩，注射GPC3-7×19 CAR-T细胞第32天后则完全消失。

　　患者没有任何毒性作用，并且根据 CT 上的标准实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行了分期评估，显示部分缓解 (PR)。

　　03、疾病控制率73%,晚期胃癌新希望!CAR-T疗法CT041惊艳世界

　　9月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩!

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。

　　截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，其中包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。

　　研究数据颇为亮眼

　　1.总疗效：所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

　　2.既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

　　3.28例胃癌/胃食管结合部癌各亚组：在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，客观缓解率均可维持在50%或以上。

　　4.安全性：CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征(ICANS)。

　　典型病例

　　04号患者 53岁 男性

　　来源 CARsgen Therapeutics

　　晚期胃癌伴肝、肺、骨转移和多发淋巴结和腹膜转移，已接受包括 PD-1 抗体在内的2种全身治疗，CLDN18.2 60%(3+)，接受CAR-T治疗后，肿瘤缩小近50%，持续缓解32周。

　　08号患者 57岁 女性

　　来源 CARsgen Therapeutics

　　GC 有腹膜转移和玛丽约瑟夫结节(恶性肿瘤转移到脐部形成的结节样病变)，之前接受过3线疗包括PD-1抗体，CLDN18.2 80%(2+)，接受CAR-T治疗后达到部分缓解，并且持续反应超过56周。

　　除了CT041目前正在开展临床试验外，另外一款针对既往接受过胃全切除术/胃大部切除术后的复发或转移性晚期胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌)的靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂，名为LCAR-C18S也在临床招募中。

　　作为国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花!此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景!

　　TCR-T:打破CAR-T实体瘤魔咒,安全性更高

　　CAR-T 细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。

　　TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法!

　　何谓TCR-T细胞疗法

　　TCR-T技术主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR(T cell receptor，T细胞抗原受体)，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

　　01、晚期肝癌迎来新曙光!TCR-T疗法让癌症患者完全缓解

　　早在2020年国际肝病大会(ILC)上，一款基于T细胞的肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP引起了不小的轰动，也让肝癌的新疗法有了新的突破。

　　在纳入的患者中，有一名患者的癌细胞进程出现了完全缓解(CR)的表现，其余参与者的甲胎蛋白(AFP)也都出现了不同程度的下降，这意味着试验取得了进展，也说明该疗法针对晚期肝癌的治疗是有效果的。

　　参与的9例患者均接受过手术及常规放化疗，但出现失败或不耐受的现象。在接受最高剂量治疗的4例患者中，有1例患者获得完全缓解，CT扫描显示，患者体内所有病变都消失了，而且完全缓解后已持续半年以上无任何复发的状态!

　　其他患者(队列1、队列2)最佳反应是病情稳定。队列2中的1例患者在治疗1个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小!

　　因此，靶向AFP(甲胎蛋白)的TCR-T疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于此项研究的积极结果，研究人员有望将最大剂量扩大至50亿个细胞治疗，我们期待这项研究更新的数据公开!

　　总而言之，TCR-T相比于CAR-T，优势是安全性更高，劣势是TCR-T需要像骨髓移植一样，首先配型;然后，还要检测患者肿瘤组织中特定蛋白质的表达。只有相应的特定蛋白质高表达，而且配型合适的病友，才能使用，否则没有效果。

　　TILs:细胞疗法的元老,在实体瘤领域硕果累累

　　TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　这个疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。

　　01、疾病控制率89%!LN-145疗法获FDA突破性疗法称号

　　2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04(C-145-04)积极的试验的数据，摘要数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率(ORR)为44%，疾病控制率为89%!

　　02、晚期肝癌新希望!全球首次报道自体TILs疗法技术临床疗效喜人

　　近日，《临床外科杂志》在线发表了国内学者关于TILs疗法技术在晚期肝癌中的临床试验，并观测到良好的安全性与有效性。TILs是一种过继性细胞疗法，分为两类：无筛选型TILs和筛查型TILs。随着抗PD-1治疗对肿瘤免疫逃避机制的抑制，以淋巴细胞为代表的肿瘤杀伤细胞可能对肿瘤发挥更佳的杀伤效应。TILs联合抗PD-1治疗理论上将会对肿瘤细胞发挥更有效地协同杀伤作用，这有望成为一种具有重大治疗前景的新型免疫联合治疗模式。

　　2019年，国内研究团队设计了TILs细胞疗法联合免疫检查点抑制剂疗法的临床试验。试验选择肝癌术后复发不能再次根治切除或伴有肝外转移的肝癌病人为研究对象。从切除的肿瘤中分离扩增TILs并进行自体回输，输注后联用抗PD-1单抗观察其初步疗效。

　　在目前进行的4例临床试验中，3例晚期肝细胞癌和1例肝内胆管癌患者的TILs体外扩增和回输均获得成功，TILs的最高扩增量达到3.5×10^10个细胞。在4例患者中，仅1例患者出现I级不良反应，4例患者细胞注射前后均未发生III/IV级严重不良反应。目前这两例晚期肝癌患者随访时间已经超过1年。

　　这是目前国内外首次应用免疫检查点抑制剂联合过继性免疫疗法在晚期肝癌上观察到显著疗效。研究表明，TILs体外扩增后回输联合抗PD-1单抗治疗可能成为一种治疗肝癌的新方法。

　　TILs免疫疗法招募

　　目前无癌家园有一款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括肺癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌)等癌种。若想参加请咨询无癌家园医学部，详细评估病情。

　　CTL:新一代生物免疫治疗,兼具预防、治疗、防复发的技术

　　TIL技术仅仅适用于恶性黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌等，而且需要从新鲜的肿瘤组织中分离淋巴细胞，那么对于广大的无法手术的晚期癌症患者，怎么办?

　　近年来，针对这部分患者研究者们一直在研发替代方案，其中就有CTL(cytotoxic T lymphocytes)技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。

　　MTCA-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非MHC限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增HC限制性的CD8+特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70%。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。

　　目前正在中国医学科学院肿瘤医院进行二期临床试验的多靶点复合抗原肽生物免疫治疗技术，是第五代也是全新一代细胞免疫治疗技术，可优化DC(树突细胞)活化方法，以增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，目前已取得很好的临床效果，相信将真正的让癌症患者受益。

　　【主要适用于实体肿瘤】头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、膜腺癌、结亘肠癌、卵巢癌、子宫癌、彗癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤。

　　若想咨询MTCA-CTL疗法可联系无癌家园医学部，详细评估病情。

　　小编有话说

　　消化系统肿瘤占人体肿瘤的比例很大，尤其在我国占所有肿瘤的一半左右，因此亟待找到有效针对消化系统肿瘤的治疗手段。针对GPC3、CT041、CEA、CD133等靶点的CAR-T细胞为肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤提供了潜在的治疗手段。另外再加上TCR-T疗法、TILs疗法、CTL疗法的加持，各大T细胞疗法纷纷向最难治的三大癌王发起猛攻!

　　总之，小编相信，随着T细胞疗法的不断衍化，在不久的将来肯定会有更安全更高效的细胞免疫疗法成功用于治疗消化系统肿瘤，尤其是最难治的三大癌症，从而大大延长患者的生存期!