针对多种靶点的新型CAR-T细胞免疫疗法有望攻下难治性消化系统肿瘤

　　有人说消化系统恶性肿瘤是吃出来的，虽然有些言过其实，但不可忽视的是，不少消化系统恶性肿瘤的确与“吃”密切相关。根据《2017年中国肿瘤登记年报》显示，我国10大高发癌症中，5个跟“吃”有关。胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、胰腺癌赫然在列，被视为吃出来的消化道肿瘤，占全部癌症发病率的43.3%，几乎占据了半壁江山。

　　从医学上讲，凡是与消化相关的器官所患的肿瘤都称作消化道肿瘤，包括肝脏、胰腺;狭义上说，消化道肿瘤是胃肠道肿瘤，包括胃癌和肠癌，这也是消化道肿瘤中最常见的恶性疾病。

　　人体的消化系统(图源摄图网)

　　消化系统肿瘤具有高发病率、高病死率的特点。在我国的肿瘤谱中，消化系统肿瘤占50%以上。对于消化系统肿瘤，目前最有效的手段是手术，但是一旦缺乏手术指征，就几乎没有特别有效的治疗手段。由此可见，中国面临的消化系统肿瘤防治形式十分严峻，迫切需要探索新的治疗方式。

　　嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T)无疑是最令人期待的治疗手段之一。这项技术近年来在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。此外，在实体肿瘤方面如消化系统肿瘤领域也取得了一定的疗效，包括食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌等。其中，胰腺癌和胆管癌是致命的癌症，5年生存率很低，由于传统的治疗方法不能显著提高患者的生存率，因此，CAR-T疗法是近年来研究的热点，关于这些癌症的不同靶点正在研究中。

　　据专家称，目前CAR-T技术在淋巴瘤治疗中处于2.5线的治疗地位，即二线挽救治疗后无法达到完全缓解或部分缓解的患者可考虑行CAR-T治疗，因此它已经逐渐成为大家认可的治疗手段之一。

　　无癌家园专家科普：CAR-T免疫疗法是如何工作的?

　　今天无癌家园小编就对CAR-T细胞治疗消化系统肿瘤的临床试验数据作一总结，以了解其安全性和有效性。

　　CAR-T细胞免疫疗法治疗胃癌

　　据全国肿瘤登记中心最新数据估计，胃癌位居同期恶性肿瘤发病第2位。其整体预后较差，5年生存率仅10%～30%，晚期胃癌患者5年生存率低于10%，晚期胃癌一线治疗的研究结果显示，总生存期(OS)在不断延长，但中位生存期仍在12个月左右。

　　为了提高胃癌的生存率，全世界范围内已广泛开展免疫治疗。目前，已经发现了一些胃癌的肿瘤标志物，并对这些标志物进行了广泛的研究。

　　01、疾病控制率73%,晚期胃癌新希望!CAR-T疗法CT041惊艳世界

　　9月16~21日召开的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩!

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。

　　截止到2021年4月8日，纳入的37例CLDN18.2表达阳性的晚期消化道肿瘤患者，其中包括28例胃癌/胃食管结合部癌、5例胰腺癌和4例其他类型的实体瘤，约84%的患者既往接受过至少2线治疗，中位转移器官数量为3个。

　　研究数据颇为亮眼

　　1.总疗效：所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

　　2.既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

　　3.28例胃癌/胃食管结合部癌各亚组：在既往PD-(L)1抑制剂治疗失败、存在腹膜转移、印戒细胞癌等预后差且已无有效治疗手段的患者中，客观缓解率均可维持在50%或以上。

　　4.安全性：CT041总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神经系统毒性综合征(ICANS)。

　　典型病例

　　04号患者 53岁 男性

　　来源 CARsgen Therapeutics

　　晚期胃癌伴肝、肺、骨转移和多发淋巴结和腹膜转移，已接受包括 PD-1 抗体在内的2种全身治疗，CLDN18.2 60%(3+)，接受CAR-T治疗后，肿瘤缩小近50%，持续缓解32周。

　　08号患者 57岁 女性

　　来源 CARsgen Therapeutics

　　GC 有腹膜转移和玛丽约瑟夫结节(恶性肿瘤转移到脐部形成的结节样病变)，之前接受过3线疗包括PD-1抗体，CLDN18.2 80%(2+)，接受CAR-T治疗后达到部分缓解，并且持续反应超过56周。

　　除了CT041目前正在开展临床试验外，另外一款针对既往接受过胃全切除术/胃大部切除术后的复发或转移性晚期胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌)的靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂，名为LCAR-C18S也在临床招募中。

　　作为国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花!此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景!

　　无癌家园有多款血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!

　　当前应用CAR-T治疗胃癌的临床试验靶点除了Claudin 18.2外，还有EpCAM、CEA、MUC1、HER2和MG7等。

　　1、EpCAM(上皮细胞黏附分子)

　　EpCAM是一个过表达在多种肿瘤的跨膜糖蛋白，被认为是一种潜在的肿瘤干细胞标志物，有超过90%的胃癌过表达EpCAM，但是EpCAM也表达于胰腺等组织，所以针对EpCAM的单克隆抗体在临床中可引发胰腺炎，故针对EpCAM的CAR-T必须注意这样的风险。

　　2、CEA(癌胚抗原)

　　CEA最初发现于结肠癌和胎儿肠组织中，后被证实广泛存在于内胚叶起源的消化系统肿瘤，比如胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌。一项临床前研究显示，靶向CEA的CAR-T细胞可以诱导胃癌细胞发生凋亡。

　　3、MUC1(黏蛋白1)

　　MUC1是一种跨膜黏蛋白，广泛过表达在胃癌、肝癌、胰腺癌，目前已经广泛开展了抗MUC1的CAR-T治疗临床试验。

　　4、HER2(CerbB-2、ERBB2、人表皮生长因子受体2)

　　Her2在大约10%的胃癌中过表达，针对Her2的单克隆抗体Herceptin也已经被批准用于Her2过表达的胃癌中。近期临床前研究显示，CAR-T-HER2细胞对HER2+的胃癌细胞具有特异性的杀伤效果。

　　5、MG7

　　MG7是一种癌胚抗原的糖基化蛋白，是一种具有高特异性和敏感性的胃癌相关性抗原。目前有使用MG7靶点对胃癌进行治疗的临床试验。另外，也已经有关于MG7-CAR-T肝转移癌的临床研究正在进行。

　　CAR-T细胞免疫疗法治疗肝癌

　　据统计，我国原发性肝癌的发病和死亡例数占比分别占全球的54.6%和53.9%，更不幸的是，我国每年死于肝癌的约34.4万人，占世界肝癌死亡人数的55%，每一分多钟就会有一人死于肝癌。

　　相对于高死亡率，早期肝癌的发现比例却非常低，9成以上一经发现就已是晚期，此时已失去了手术治疗的机会，致使5年生存率仅为12%，中晚期肝癌患者的5年生存率更是低至3%。当前应用CAR-T治疗肝癌的临床试验靶点主要是GPC3(磷脂酰肌醇蛋白多糖3)。

　　01、疾病控制率达78%,国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚

　　今年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。

　　截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE(肝动脉化疗栓塞术)和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。

　　典型病例

　　国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3(GPC3，主要是肝癌)。

　　其中1例晚期肝癌患者接受了瘤内注射CAR-T治疗，治疗后肝脏病灶代谢基本消失。

　　CAR-T细胞注射60天后，虽然2个肺部结节的尺寸没有显著的改变，但在第10天时肝脏肿瘤病变(1.2×1.3cm)显著收缩，注射GPC3-7×19 CAR-T细胞第32天后则完全消失。

　　患者没有任何毒性作用，并且根据 CT 上的标准实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行了分期评估，显示部分缓解 (PR)。

　　CAR-T细胞免疫疗法治疗胰腺癌

　　CAR-T并不是一个完全新鲜的技术，但是近几年改良的CAR-T技术作为一种新型的细胞疗法成功地被应用于胰腺癌的临床治疗中。

　　01、改造特殊CAR-T技术,让晚期胰腺癌病灶完全消失

　　7月29日，国际知名杂志《Journal of Hematology & Oncology》刊登了我国医学研究者们的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点是glypican-3(GPC3)和mesothelin(MSLN)，为了使CAR-T细胞具有更强的进入肿瘤内部的能力，研究人员特地加装了白介素7(IL-7)和趋化因子CCL19。

　　其中疗效最绝的是1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

　　典型病例

　　受试者GD-G/M-005 是一例具有 MSLN 表达的晚期胰腺癌患者。该受试者进展为局部淋巴结转移(24×33 mm)(图c)。抗 MSLN-7 × 19 CAR-T 细胞首先通过肝动脉输注，当晚伴有高烧，没有细胞因子释放综合征 (CRS) 或神经毒性。随后，他每1~2个月接受一次抗 MSLN-7×19 CAR-T 细胞的静脉输注。

　　直到增至CAR-T细胞输注的5倍，CT分期显示他在治疗240天后达到完全缓解，测定的淋巴结为8.3×9.6mm，并未见其他肿大的淋巴结(图C)，患者此时病灶完全消失，保持正常状态。

　　02、"老树生新花",改良GoCAR-T技术数据惊艳

　　在2019年6月召开的ASCO年会上，Bellicum Pharmaceuticals公司公布了一项针对表达前列腺干细胞抗原(PSCA)的转移性胰腺癌患者的1/2期临床试验数据。该公司研制的一种新型的改良GoCAR-T技术——BPX-601，其安全性和活性数据都相当积极。迄今为止，BPX-601的耐受性良好，剂量限制性毒性未观察到。

　　与BPX-601相关的大多数不良事件为轻度至中度，给予或不给予支持性治疗均可得到缓解。

　　尽管临床试验设计相对保守，但在研究初期已观察到激发生物活性的证据!在13例可评估疗效的患者中，8例(62%)病情稳定，有3例患者的肿瘤缩小10%~24%。

　　BPX-601给药后各个患者的疗效情况

　　这家公司董事长兼执行官Rick Fair先生表明这种疗法在设计上更为有效，有望突破传统的CAR-T的局限性，更好地应对实体瘤。

　　GoCAR-T技术让CAR-T细胞只有在小分子药物存在时才会被激活

　　除了上述报道的国际CAR-T突破性临床研究外，当前应用CAR-T治疗胰腺癌的临床试验靶点包括CD133、EGFR、EpCAM、MUC1、CEA、HER2。若想了解更多CAR-T实体肿瘤的临床研究请持续关注无癌家园。

　　CAR-T细胞免疫疗法治疗结直肠癌

　　据2018年中国癌症统计报告显示：我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3及第5位，其中新发病例37.6万，死亡病例19.1万。

　　然而不幸的是，多数患者在确诊时已属于中晚期。手术仅作为对患者的姑息治疗方法，或是仅用于消除对患者影响较大的症状，而以辅助治疗为主，一般治疗的预后都不理想。

　　自从肿瘤免疫治疗成为第四种癌症治疗方法，研究者们逐渐将目光投向近几年来的热门疗法——CAR-T疗法。

　　小编根据众多临床研究整理出结直肠癌中CAR-T细胞疗法的潜在靶点，主要包括抗4-1BB(ANTI-4-1BB)、癌胚抗原(CEA)、GUCY2C、TAG-72、EpCAM、上皮糖蛋白40(EGP40)、NKG2D、HER-2、重组人干扰素α/β受体1(IFNAR1)、prominin-1(CD133)、上皮糖蛋白2(EGP-2)。

　　其中结直肠癌的有效靶点GUCY2C是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

　　CAR-T细胞免疫疗法治疗胆管癌

　　胆管癌是起源于胆管黏膜上皮的最致命的恶性肿瘤之一，约占所有消化系统肿瘤的3%，发病峰值为70岁，男性略多于女性。中国胆管癌患者数较多，因而胆管癌研究在我国具有特殊意义。手术切除是所有胆管癌的最佳治疗手段，但由于早期诊断困难，仅10%的患者能够得到手术治疗。胆管癌患者术后5年生存率约5%，未切除胆管癌患者生存期<1年。

　　胆管癌的临床化疗效果并不理想，近期开展的进展期胆管癌CAR-T靶向治疗临床研究值得期待。目前有临床试验研究显示，一名被诊断为进展性手术不可切除的转移性胆管癌并拒绝放化疗的52岁女性患者，接受了CAR-T鸡尾酒免疫疗法，CAR-T细胞的靶点分别为EGFR和CD133.CAR-T-EGFR治疗后，患者有8.5个月的部分缓解，CAR-T-CD133治疗后，患者持续4.5个月部分缓解。

　　01、中国CAR-T技术首次碰撞胆道系统肿瘤,肿瘤完全消失,至今未复发

　　在2018年3月，解放军总医院韩卫东教授的团队在国际知名《clinical cancer research》杂志上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。

　　此次纳入的患者均为EGFR强阳性(>50%的癌细胞表达EGFR)的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，共纳入19例患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。

　　研究结果显示，17例患者可评估，其中1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止到目前疗效已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。10例患者疾病稳定，疗效保持2.5~15.5个月，中位无进展生存期为4个月。

　　CART-RGFR细胞治疗之前和1、3、10和15个月患者1的CT扫描图像。

　　红色箭头表示原发肿瘤和腹膜后淋巴结转移。

　　　　在研究中有10例患者在化疗预处理中出现3~4级的副作用，经积极处理均可恢复正常。

　　这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺!

　　CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益

　　阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液的纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。

　　其次，这两次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。

　　经过近30年的发展，CAR-T细胞疗法已然兴起，该领域不会孤立的发展。目前已经有一些试验表示，很可能最好的肿瘤响应需要特异性的CAR-T疗法结合小分子治疗、免疫调节、化疗和基于抗体的治疗等多种治疗的协同作用，这些试验不提供特定的CAR，而是针对一些可能的抗原靶点设计CAR，这些抗原靶点取决于病人疾病的免疫表型。

　　在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CAR-T无疑是医药领域火热的研究对象，希望今后能够取得更多突破，在血液肿瘤和实体瘤的治疗上展现其独特的实力!

　　参考文献

　　https://www.prnewswire.com/news-releases/appealing-data-of-carsgen-therapeutics-car-t-ct041-in-advanced-gastric-cancer-presented-at-esmo-301380054.html