新型多靶点CAR-T细胞疗法治疗多种癌症肿瘤蓄势待发,更多CAR-T临床试验招募正在进行中

　　CAR-T细胞疗法

　　对于癌症的治疗和攻克，我国的医学家们从未停止过研究创新的脚步，从最初的化疗药，再到现如今的靶向、免疫治疗，我们距离治愈癌症的目标也越来越近。而近期内最火的癌症疗法，当属于免疫疗法中的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)。

　　与以往开发抗癌药物，包括最新的靶向药物，成功的目标都是“延长患者的寿命”、“提高患者生活质量”，描述抗癌药物有效的指标是“1年生存率”、“5年存活率”等，并没有不切实际地提出把“治愈癌症”作为目标。

　　然而CAR-T当时是以治愈癌症为目标，最早接受CAR-T治疗的是30例白血病患者，他们并不是普通的白血病患者，而是尝试了多种治疗(化疗、靶向治疗等)后，其中甚至有15例进行了骨髓移植，但是不幸都失败了。通常情况下，他们的生存期不超过半年，按照中国的说法，死马当活马医。

　　结果就是这批吃螃蟹的人震惊了世界!27例患者的癌细胞在治疗后完全消失，20例患者在半年后复发，体内仍然没有发现癌细胞。最典型的当属Emily。

　　迄今为止，Emily已被成功治愈9年，她也成为这一史诗级疗法的代言人而载入史册。

　　据专家称，目前CAR-T技术在淋巴瘤治疗中处于2.5线的治疗地位，即二线挽救治疗后无法达到完全缓解或部分缓解的患者可考虑行CAR-T治疗，因此它已经逐渐成为大家认可的治疗手段之一。

　　无癌家园专家科普：CAR-T免疫疗法是如何工作的?

　　在2020年10月16~18日举办的第八届全国血液肿瘤学术大会上，华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任周剑峰教授对“多靶点CAR-T的进展和展望”进行了详细解读。

　　通常情况下，单靶点CAR-T细胞疗法在血液瘤中的疗效显著，这全都得意于血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19(只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞)，在治疗中可以依靠此靶点带领CAR-T细胞找到并消灭癌细胞。

　　周教授指出单靶点CAR-T面临的问题：

　　●肿瘤细胞的异质性会影响治疗效果;

　　●价格和治疗定位的矛盾使得其临床应用受阻;

　　●面临实际的临床问题，如靶向抗原治疗对靶点的影响、存在靶点丢失、反应下降等;

　　●面临同类治疗方法的竞争。

　　CD19靶点逃逸是复发的主要原因之一，其逃逸机制包括靶点基因的改变(如选择性剪切、获得性失义突变等)、肿瘤细胞表型转化克隆选择、胞质交换(肿瘤细胞异常转染，靶点被异位表达CAR遮掩)。

　　针对以上问题，双靶点CAR-T应运而生。无癌家园的专家解释道，通俗点讲，目前大多数CAR-T疗法是一个靶点，就像用一只手去抓球极易脱手，而双靶点相当于两只手去抓球，成功率大大增加。可以说，双靶点CAR-T是解决CAR-T治疗无应答和复发/耐药的一大策略。

　　今天小编就翻阅资料给各位癌友们总结下多靶点CAR-T细胞疗法的相关研究，以供大家参考。

　　总缓解率达92.6%,新型CD19/CD20双靶点CAR-T惊艳ASCO

　　在2021年ASCO大会上，我国医学研发团队开展的新型双特异性CAR-T疗法C-CAR039公布了剂量递增和扩展试验结果。

　　C-CAR039是一种新型的第二代双特异性CAR-T，主要靶向CD19和CD20抗原，具有优化双特异性抗原结合域的作用。此次试验主要是评估C-CAR039在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和有效性。

　　截至2021年4月20日，已有34例患者接受了C-CAR039输注。其中28例弥漫大B细胞淋巴瘤患者具有1个月以上的安全性数据，27名患者有有效性评估数据。

　　至截止日期，中位随访7个月，最佳总缓解率为为92.6%(25/27)，其中完全缓解(CR)率为85.2%(23/25)。在24名弥漫大B细胞淋巴患者中，20例(83.3%)获得了完全缓解。中位至缓解时间为1.0个月。尚未达到中位缓解持续时间。

　　该研发团队计划于今年向FDA提交IND(临床试验审批)，然后根据与FDA沟通结果在2022年上半年启动Ib期研究。

　　总缓解率达88%,晚期癌症患者有救了!双靶点新型CAR-T疗法突出重围

　　就在7月26日，著名国外医学杂志《Nature Medicine》上刊登了关于双特异性靶点CD22-CD19-CAR-T细胞疗法的最新治疗数据!效果着实亮眼!

　　此次研究共纳入39例患者，包括22名高危大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者和17名急性B细胞淋巴细胞白血病(B-ALL)患者。

　　需要强调的是，所有患者均是在多项治疗后疾病进展的情况下接受双特异性靶点CD22-CD19-CAR-T细胞疗法。

　　急性B细胞淋巴细胞白血病患者在接受治疗后28天的反应如下：所有17例患者均达到缓解，总缓解率达100%;

　　其中14例患者为完全缓解，完全缓解率为82%;剩下的3例患者均为部分缓解。

　　其中有一例患者在接受6个月的治疗后病情得到显著改善，达到完全缓解，使整体的总缓解率上升至88%。如下图所示

　　SA08患者的PET(正电子发射断层扫描)影像图

　　急性B细胞淋巴细胞白血病患者的中位随访时间为9.3个月，患者的中位总生存期为11.8个月，无进展生存期为5.8个月。

　　高危大B细胞淋巴瘤患者主要评估接受治疗3个月后的效果，总体反应率为62%，完全缓解率为29%。平均中位随访时间为10个月，中位总生存期为22.5个月，并且可能会随着随访时间的继续而延长。

　　另外研究人员对肿瘤样本可以评估的患者进行了ct DNA检测，其中在持续缓解的患者体内未检测到ct DNA，而临床进展的患者则出现了ct DNA升高的情况，这也表明ct DNA对于判断治疗后患者的反应有着对应的指导意义。

　　无癌家园有多款血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!

　　完全缓解率达80%!双特异性CAR-T疗法疗效不俗

　　2021年AACR会议上，加州大学洛杉矶分校医疗中心的研究人员们公布了一项新的研究成果，双特异性抗CD19 / CD20嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的耐受性良好，临床疗效不俗，引起了巨大的轰动!

　　这是首次在患者身上进行测试的具有幼稚记忆T细胞的双特异性CAR-T细胞疗法。研究人员假设这种方法可能会增加患者中CAR-T细胞的持久性和扩增，同时限制由于肿瘤抗原的丢失而导致的复发。

　　这项试验入组了5例CD19和CD20肿瘤抗原表达均为阳性的B细胞恶性肿瘤患者，这些患者之前平均接受了4种疗法。从每位患者中提取幼稚的记忆T细胞，进行工程改造来表达抗CD19/CD20 CAR，进行扩增之后回输到患者体内。

　　研究结果令人惊喜，在中位随访13个月后，5名患者中有4名出现完全缓解，完全缓解率达80%!

　　值得一提的是，随访时未达到中位无进展生存期和总生存期，所有反应患者在数据截止时仍具有CAR-T细胞持续性。任何患者中均未出现剂量限制性毒性或神经毒性。所有患者经历1级细胞因子释放综合征，这表明这款双特异性CAR-T疗法的安全性可靠!

　　除了上述提到的近期双靶点CAR-T细胞疗法外，今天小编就翻阅资料给各位癌友们总结下其他关于双靶点CAR-T细胞疗法的相关研究，以供大家参考。

　　完全缓解率达71%,我国自主研发双靶点CAR-T疗法对非霍奇金淋巴瘤重拳出击

　　2020年10月，由我国医学研究团队自主设计研发的Tandem CD19/CD20 CAR-T细胞疗法，用于治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤临床研究项目的最新研究成果，在国外著名期刊《Blood》上发表。

　　截止到2018年9月，入组的33例患者最终有28例患者接受TanCAR7-T细胞治疗并进行疗效评估。

　　在这项研究中，中位随访时间为19.1个月，客观缓解率为79%，其中完全缓解率为71%。15/28例(54%)患者处于持续完全缓解状态。未达中位无进展生存期和总生存期。治疗后6个月无进展生存率为79%，12个月为64%。

　　CD19/20 TanCAR7-T细胞是一款CD19和CD20串联表达于T细胞表面的CAR-T细胞疗法(自体)。实验数据表明，与目前国际上该类型的最佳报道数据比较(完全缓解率54%，中位PFS 5.9个月)，该研究具有更高的完全缓解率，更长的缓解持续时间，具有强大而持久的抗肿瘤反应。

　　93%完全缓解患者未复发,双靶向CAR-T疗效过硬

　　在2020年欧洲医学肿瘤学会虚拟大会(ESMO 2020)上，公布了一款双特异性CAR-T产品AUTO3的临床研究数据，针对复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

　　从更新的数据显示出AUTO3具有积极的安全性和有效性，并且能够有效减低患者的肿瘤复发率。

　　AUTO3是一款双重CAR-T细胞产品，相较于血液肿瘤的肿瘤细胞中国的祖传靶点——CD19，此款产品还兼具CD22。

　　通过同时靶向两种B细胞抗原，AUTO3被设计成可最大程度减少B细胞恶性肿瘤患者因单一抗原丢失而引起的复发。

　　图片来源：autolus

　　数据截止到2020年8月13日，此研究中有35例复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受AUTO3输注，以评估其安全性和有效性。

　　在35例患者中，可评估的有30例，客观缓解率为68%，完全缓解率为54%;在第一天接受pembrolizumab(派姆单抗)预处理(RP2D)的队列中(N=20)，客观缓解率为71%，完全缓解率为64%。

　　无癌家园专家点评

　　1.与获得批准的CD19 CAR-T相比，AUTO3具有更优的耐受性和安全性，并且到目前为止，完全缓解的效果也很持久。在中位随访为6个月的所有剂量队列中，达到完全缓解的患者中有93%未复发。

　　2.从疗效上来看，AUTO3与Yescarta、Kymriah这两款已经上市的CAR-T细胞的完全缓解率相差无几。但是在安全性方面更胜一筹，AUTO3的耐受性良好，没有≥3级的细胞因子释放综合征(CRS)，神经毒性(NT)发生率较低。

　　1年总生存率达92.3%,序贯CD19-22 CAR-T疗效卓越

　　2019年11月14日，国际知名期刊《Blood》在线发表了第一个全球公开发表的儿童序贯CAR-T治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的文章。

　　此项研究采用CD19-和CD22-CAR-T细胞序贯回输治疗了20例r/r B-ALL患儿，达到一年无病生存(LFS)和总体生存率(OS)分别为79.5%和92.3%的卓越疗效，不仅远高于单靶标CD19-或CD22-CAR-T的疗效，而且比其他序贯或“鸡尾酒疗法”的表现更为优异。

　　这项研究为CAR-T细胞治疗后高复发的难题提供了解决办法，也是国际上CAR-T细胞治疗白血病方面的突破性进展。

　　完全缓解率达90.5%,自体移植和CAR-T细胞输注协同效果更佳

　　单用CAR-T治疗也只有约35%的患者能够获益。因此，基于对两种治疗方式的协同探索，周教授团队开展了一项自体造血干细胞移植后序贯输注CD19 CAR-T和CD22 CAR-T治疗复发/难治/高危B淋巴细胞肿瘤的单中心、开放、单臂临床研究，并发表在2020年美国血液学会年会(ASH)上。

　　该研究入组了42例患者，中位随访时间为13.8个月。结果发现：32例(76.2%)患者二线治疗后达疾病稳定(SD)和部分缓解(PR)，经CAR-T治疗后完全缓解率达81.0%，部分缓解率达9.5%，完全缓解率达90.5%，优于目前任何一种治疗方式。

　　CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益

　　阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液的纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。

　　其次，这两次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。

　　经过近30年的发展，CAR-T细胞疗法已然兴起，该领域不会孤立的发展。目前已经有一些试验表示，很可能最好的肿瘤响应需要特异性的CAR-T疗法结合小分子治疗、免疫调节、化疗和基于抗体的治疗等多种治疗的协同作用，这些试验不提供特定的CAR，而是针对一些可能的抗原靶点设计CAR，这些抗原靶点取决于病人疾病的免疫表型。

　　在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CAR-T无疑是医药领域火热的研究对象，希望今后能够取得更多突破，在血液肿瘤和实体瘤的治疗上展现其独特的实力!

　　参考文献

　　1.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2507

　　2.https://www.onclive.com/view/dual-targeted-car-t-cell-therapy-shows-intriguing-activity-in-relapsed-refractory-b-cell-malignancies

　　3.https://ashpublications.org/blood/article/136/14/1632/461029/Optimized-tandem-CD19-CD20-CAR-engineered-T-cells