TCR-T细胞治疗赶超CAR-T,新型T细胞疗法TCR-T细胞疗法大战实体瘤

　　越来越多的抗癌新技术问世，让我们看到人类距离攻克癌症的那天越来越近!

　　”二十年前，治疗癌症的手段基本上只有手术，放疗，化疗这些对身体损伤大，效果不佳的传统治疗手段，而现在我们有了更多的先进“武器”来对抗癌症。

　　近两年，基于T细胞的新型免疫疗法取得了前所未有的突破，除了目前获得FDA批准的CAR-T疗法给血液肿瘤患者带来颠覆性的生存获益外，还有在实体肿瘤领域备受关注的TILs疗法将在明年提交上市申请。此外，全球肿瘤医生网医学部发现最近各大国际免疫团队对于另外一项基于T细胞的免疫治疗技术-TCR-T的研究应用在实体瘤中也初现曙光。

　　工程T细胞受体(TCR)--TCR-T疗法

　　人体的免疫防御机制主要依靠体内的白细胞军团，作为白细胞的一种，T细胞有着不可替代的作用，它们是人体里面的特种兵，一旦发现癌细胞，T细胞首先主动出击，杀灭敌人，因此，它也被称为“杀手T细胞”。

　　大部分肿瘤患者体内没有足够能识别和杀伤肿瘤细胞的T细胞，对于这些患者，医生可以采用一种称为工程T细胞受体(TCR)治疗的方法。

　　TCR-T技术，即T细胞受体(TCR)嵌合型T细胞技术，也叫亲和力增强的TCR”技术。它的目的是让自身的杀手T细胞识别能力更强，因为原本的T细胞对肿瘤相关抗原的识别能力较弱，现在通过基因修改的方式增强识别亲和性，从而使T细胞攻击肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的效果。

　　TCR-T疗法需要从患者身上获取T细胞，为T细胞配备新的T细胞受体，使其能够靶向特定的癌症抗原的疗法，这种新型的疗法可以允许医生为每个患者的肿瘤和不同类型的T细胞选择最合适的靶点进行工程改造，使治疗个体化，并为患者提供更大的缓解希望。

　　与靶向癌细胞表面蛋白的嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞不同，TCR T细胞疗法能够通过识别与细胞表面免疫相关蛋白结合的蛋白片段，靶向通常在细胞内发现的蛋白。而找到理想的靶抗原是这一技术起效的关键!

　　比如近两年取得突破性进展的NY-ESO-1、MAGE-A4，这些肿瘤细胞表面抗原都是可以特异性识别识别的。

　　大战实体瘤!TCR-T对多种癌症有效

　　近两年，各大国际免疫团队对于TCR-T的研究应用在实体瘤中取得了重大突破!

　　01、疾病控制率90%!ADP-A2M4对多种实体瘤有效

　　在2020年全球最大肿瘤会议ASCO年会中，一项由美国MD安德森癌症中心公布的新型过继性T细胞疗法，ADP-A2M4的1期试验最新数据引起了轰动。在这项研究中，专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术ADP-A2M4，在多种实体瘤类型，包括滑膜肉瘤，头部肿瘤，宫颈癌和肺癌中均获得了缓解，并且多名患者出现持久反应，这意味着这种新型的基于TCR的新兴技术是未来攻破实体瘤的新希望。

　　在这项I期临床试验中，共纳入了38名至少接受过三线全身治疗，临床上可以说是没有任何标准治疗方案的极晚期患者，包括恶性程度极高的滑膜肉瘤，卵巢癌，头颈癌，胃癌，粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤，非小细胞肺癌，膀胱癌，食道癌和黑色素瘤。

　　试验结果显示，这些患者在接受ADP-A2M4 T细胞治疗后，产生了强烈的响应。9例患者(23.7%)病情缓解或肿瘤缩小，18例患者(47.4%)病情稳定。

　　其中，本次试验共入组的16例滑膜肉瘤患者，客观缓解率(ORR)43.8%(7名患者肿瘤缩小)，疾病控制率为90%以上(14名患者响应)。

　　这些患者的中位反应持续时间为28周，中位无进展生存期为20周。

　　会议上报道了一位67岁的男性晚期滑膜肉瘤患者，MAGE-A4高表达(100% 3)，接受9.95*10^9ADP-A2M4 T细胞治疗12周后，最大的肿瘤病灶(155mm)缩小了45%，随着进一步的治疗，肿瘤缩小了71%。

　　ADP-A2M4疗法用于治疗滑膜肉瘤，已在2019年分别获得FDA授予的再生医学先进疗法称号(RMAT)和治疗软组织肉瘤的孤儿药称号(ODD)。值得振奋的是，基于以上积极数据，该公司预计ADP-A2M4将于2022年在美国上市。

　　我们也期待这款疗法能够早日完成临床验证，获批造福更多的患者。

　　02、专门针对晚期肝癌的首款TCR-T疗法曙光初现

　　在2020年国际肝病大会(ILC)上，公布了基于T细胞的首款肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP研究的最新结果，显示1例患者CR(完全缓解)，所有患者AFP水平均下降!这意味着肝细胞癌患者将有更多的选择和希望!

　　ADP-A2AFP治疗肝癌的原理是什么

　　众所周知，大部分肝细胞癌细胞表达过量的AFP抗原，对于AFP过表达的患者，研究人员专门设计了经过工程改造的T细胞受体细胞SPEAR T，这些细胞经过改造之后，成为ADP-A2AFP SPEAR T细胞，具有非常高的与肿瘤细胞的特定抗原结合的亲和力，可以靶向AFP，并存在于肿瘤细胞的A2A分子中，能够识别和攻击表达AFP的肿瘤细胞。

　　ADP-A2AFP研究数据

　　ADP-A2AFP研究共纳入了9例晚期肝细胞癌患者，这些患者都是手术后接受局部治疗，失败或不耐受，临床上没有标准治疗方案的晚期患者。9名患者分别接受了不同剂量的新型TCR-T技术--SPEAR(特定肽增强亲和力受体)T细胞治疗。

　　队列一：两位患者接受1亿细胞治疗;

　　队列二：三位患者接受10亿细胞治疗;

　　队列三：三位患者接受12~60亿细胞治疗;

　　剂量扩展队列一例。

　　结果显示：队列1和队列2的5名患者中，最佳反应为病情稳定(SD)。

　　而在队列3的3例患者中，AFP水平均下降，1例完全缓解(CR)，另外两例患者疾病进展。

　　总体而言，接受低剂量治疗的患者最佳反应是病情稳定;在接受最高剂量的4名患者中一名患者获得完全缓解，这位患者在治疗前外周血AFP水平很高，经治疗后明显下降并恢复正常。在CT扫描中，医生判定所有治疗过的肿瘤病变均完全消失，截至文献发表时，完全缓解(CR)已持续6个月以上。

　　因此，靶向AFP的T细胞疗法能够杀死表达AFP的肿瘤细胞，基于这项积极的研究结果，研究人员将进一步扩大最高剂量50亿个细胞治疗的研究，我们期待进一步的数据，全球肿瘤医生网医学部将第一时间报道，也希望这款新型的免疫疗法能够早日进入临床应用。

　　国内研发特异性T细胞受体自体T细胞疗法临床招募中

　　好消息是，一项由国内研发的TCR-T疗法正式开展临床试验招募肝癌患者，部分入组条件如下，想参加的患者可以在线咨询或直接致电全球肿瘤医生网医学部4006667998进行进一步评估。

　　入选标准(部分,具体条件需由招募方评估):

　　1. 18周岁≤年龄≤70周岁，男女均可;

　　2. 经病理组织学或者细胞学检查确诊的中晚期肝细胞癌(HCC)患者，不适合手术或局部治疗且既往曾接受至少一种规范系统性治疗后发生进展或不耐受(系统性治疗包括但不局限于全身用化疗、分子靶向、免疫检查点抑制剂等治疗)，或无力承担标准治疗的患者;

　　基因型筛选须符合：HLA-A*02:01、02:02、02:03、02:04、02:07、02:09或02:16。

　　免疫学冰山中蕴藏的生存希望

　　肿瘤的免疫疗法被誉为攻克癌症的希望，不管是目前已经在众多癌症中获批的PD-1免疫检查点抑制剂疗法，还是以CAR-T为代表的过继性细胞免疫治疗，以及众多如火如荼研发中的癌症疫苗，都只是免疫学冰山中的一角。研究人员正在挖掘冰山中蕴藏的更多信息，如何控制免疫反应，以及将将这些治疗手段用于临床获得益处，给我们越来越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或许就在其中。期待免疫疗法取得更多突破，给癌症患者带来更多奇迹。