T细胞疗法突破,在多种癌症中的免疫T细胞都表达该分子,对于肿瘤治疗有重大应用前景

　　弥漫性神经胶质瘤是人类原发性脑瘤的最常见类型，并且仍然无法治愈。当前的治疗方法在很大程度上不能预防弥散性神经胶质瘤的主要类别中的复发-异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变神经胶质瘤(IDH-G)和IDH-野生型胶质母细胞瘤(GBM)，这可能是由于恶性细胞的遗传和细胞异质性。T细胞是癌症免疫疗法的关键效应子，但对于弥漫性胶质瘤中它们的基因表达程序知之甚少。

　　2021年2月15日，哈佛医学院Nathan D. Mathewson等人在Cell 在线发表题为”Inhibitory CD161 receptor identified in glioma-infiltrating T cells by single-cell analysis“的研究论文，该研究利用单细胞RNA测序(RNA-seq)绘制了31例异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型胶质母细胞瘤和IDH突变型神经胶质瘤患者的肿瘤浸润性T细胞的基因表达和克隆情况。该研究在共表达细胞毒性程序和几个自然杀伤(NK)细胞基因的T细胞亚群中确定了抗肿瘤免疫的潜在效应子。

　　对克隆扩增的肿瘤浸润T细胞的分析进一步确定了NK基因KLRB1(编码CD161)为候选抑制受体。因此，KLRB1的基因失活或抗体介导的CD161阻断在体外增强了T细胞介导的神经胶质瘤细胞杀伤，并在体内增强了其抗肿瘤功能。在其他人类癌症中，大量的T细胞群体也表达了KLRB1及其相关的转录程序。该研究工作提供了神经胶质瘤中T细胞的地图集，并突出显示了CD161和其他NK细胞受体作为免疫治疗的靶标。

　　弥漫性神经胶质瘤是人类原发性脑瘤的最常见类型，并且仍然无法治愈。当前的治疗方法在很大程度上不能预防弥散性神经胶质瘤的主要类别中的复发-异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变神经胶质瘤(IDH-G)和IDH-野生型胶质母细胞瘤(GBM)，这可能是由于恶性细胞的遗传和细胞异质性。内源性或治疗性诱导的T细胞反应通常靶向多种肿瘤抗原，通过T细胞介导的免疫力提供治疗异质性肿瘤(如弥漫性神经胶质瘤)的潜力。

　　尽管抑制性PD-1和/或CTLA-4受体的阻断代表了几种癌症类型的主要治疗进展，但抗PD-1治疗的最新3期临床试验未能证明对复发性GBM患者有益处。推测有几种因素会限制PD-1单药治疗的疗效，包括高度免疫抑制的微环境和突出的免疫抑制髓样细胞，IDH-G中肿瘤代谢物2-羟基戊二酸(2-HG)的释放，地塞米松和化学放射治疗引起的淋巴细胞减少以及骨髓中T细胞的隔离。

　　胶质瘤浸润性T细胞表达几种抑制性受体，包括PD-1，CTLA-4和LAG-3，最近的大规模细胞计数工作已开始揭示脑肿瘤的免疫状况。然而，对胶质瘤浸润性T细胞群体的全面表达程序和功能状态知之甚少。

　　在这里，该研究使用全长或5'端单细胞RNA-seq(scRNA-seq)概述了31名成年GBM或IDH-G成人患者中的胶质瘤浸润T细胞的类型，程序和状态，并对其进行了表征。该研究使用该T细胞图谱来确定弥散性神经胶质瘤中调节T细胞功能的新途径。该研究集中于细胞毒性胶质瘤浸润T细胞的子集，这些细胞共表达了几种自然杀伤(NK)细胞基因，并可能充当抗肿瘤免疫的潜在效应子。

　　这些分析突出了NK基因KLRB1(编码CD161)作为潜在的抑制受体。CLEC2D是CD161的配体，是由髓样细胞和恶性细胞表达的表面分子，提示了免疫疗法的配体-受体途径。体外和体内实验表明，CD161受体抑制T细胞功能的关键方面，包括细胞毒性和细胞因子分泌。该研究发现KLRB1和表达KLRB1的T细胞的基因表达特征在不同类型的癌症中共享。因此，该研究工作提供了神经胶质瘤中T细胞的地图集，并突出显示了CD161和其他NK细胞受体作为免疫治疗的靶标。

　　参考消息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022

　　内容来源:椰子 iNature