CD19CART细胞免疫疗法,大数据证明第二代CD19-CAR-T疗法Yescarta(Axi-cel)成为治疗癌症的新力量

　　嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)其实大家并不陌生，不仅历经25年的发展，自2017年也已被批准进入临床使用，且适应证越来越广泛。此技术在淋巴瘤治疗中处于2.5线的治疗地位，即二线挽救治疗后无法达到完全缓解或部分缓解的患者可考虑行CAR-T治疗，因此它已经逐渐成为大家认可的治疗手段之一。

　　通常情况下，CAR-T细胞疗法在血液瘤中的疗效显著，这全都得意于血液瘤的肿瘤细胞有着祖传的靶点——CD19(只存于肿瘤细胞中而不存在于正常细胞)，在治疗中可以依靠此靶点带领CAR-T细胞找到并消灭癌细胞。

　　小编通过查询大量国内外临床研究资料，结合近期召开的中华医学会全国血液学术会议中的相关报道，深刻地体会到第二代CD19-CAR-T疗法带来的总生存期较为可观，且无明显不良毒副作用。

　　大数据验证,CD19-CAR-T疗法各研究完全缓解率为80%

　　根据《The Lancet Haematology(柳叶刀血液学)》11月2日发表的一篇荟萃分析，抗CD19 CAR-T疗法对难治/复发B细胞急性淋巴细胞白血病患者有效且安全性较高。

　　在过去的几十年中，尽管急性淋巴细胞白血病的治疗有所改善，但成年人的5年无病生存率仍然很低，从10%~20%不等。超过20%的患儿会复发，此后可选择的治疗方式很少。而CAR-T疗法涉及离体细胞的基因修饰，可使应答率显著提高，降低其副作用。

　　在确定的1160项研究中，有35项被纳入分析，代表953名患者。总体而言，各研究的完全缓解率为80%，在9名患者的研究中，最低完全缓解率为11%，在几项研究中，最高完全缓解率为100%。

　　在成人研究的264名患者中，有195名患者(75%)达到了完全缓解。在346例儿科研究中，有242名达到完全缓解。值得注意的是，治疗所产生的不良事件在统计学上不受完全缓解或细胞因子释放综合征/神经毒性的影响。

　　新型CAR-T疗法重拳出击,有效率高达93%

　　2020年4月1日的《新英格兰杂志》上MD安德森癌症中心发表了一项针对复发性/难治性套细胞淋巴瘤患者的最新研究，该研究机构的研究人员在为期1年的随访时间内发现，大多数对先前疗法有抵抗力的复发性/难治性套细胞淋巴瘤患者可能受益于靶向CD19的CAR-T细胞疗法。

　　这项研究的结果格外喜人，93%的患者对CAR-T细胞疗法KET-X19有反应，而67%的患者病情完全缓解!在中位随访中，57%的患者病情完全缓解，预计无进展生存期和总生存期分别为61%和83%。

　　图为杀伤性T细胞包围癌细胞(来源NIH)

　　无癌家园专家解析：

　　本研究中应用的KTE-X19是一种研究性、自体、抗CD19-CAR-T细胞疗法，采用了包括T细胞筛选和淋巴细胞富集在内的技术，并且共刺激分子CD28在其中发挥了重要作用。(想要了解更多关于血液肿瘤的CAR-T疗法请持续关注无癌家园医学部400-626-9916。)

　　复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤

　　缓解率达93%,靶向CD19的CAR-T疗法Yescarta王者归来

　　凯特制药在2020年ASCO年会上公布了CD19 CAR-T细胞疗法Yescarta(Axi-cel)II期ZUMA-5研究的中期分析结果。该研究在先前接受过至少2种疗法的复发或难治性惰性(生长缓慢)非霍奇金淋巴瘤(iNHL)成人患者中开展。

　　纳入的160例成人(≥18岁)复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)患者，包括滤泡性淋巴瘤(FL)或边缘区淋巴瘤(MZL)亚型，这些患者先前接受过至少2种系统治疗，包括一种抗CD20单抗与烷基化剂联合用药。

　　1.总疗效

　　中期分析显示，单次输注Yescarta后，在96例可评估疗效的患者中，客观缓解率(ORR)为93%，完全缓解率(CRR)为80%。

　　2.亚组疗效

　　亚组分析显示，在80例复发或难治性FL患者中，ORR为95%，CRR为81%，至少随访9个月后，68%的患者仍处于缓解。在16例复发或难治性MZL患者中，ORR为81%，至少随访1个月后，CRR为75%。

　　3.次要终点数据

　　次要终点方面，所有患者的中位随访时间为15.3个月，中位缓解持续时间(DOR)为20.8个月、中位无进展生存期(PFS)为23.5个月、中位总生存期(OS)尚未达到。

　　4.临床意义

　　Yescarta显示出显著和持久的临床疗效，ORR和CRR均较高，且在R/R iNHL患者的治疗中具有可控的安全性。

　　专家点评：

　　Yescarta之前被FDA授予了突破性药物资格(BTD)，用于治疗先前接受过至少2种疗法后复发或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)或边缘区淋巴瘤(MZL)。如果获得FDA批准，Yescarta将成为第一个也是唯一一个被批准用于治疗复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞疗法。

　　理想搭档,CD19-CAR-T联合PD-1/PD-L1单抗疗效不俗

　　基于PD-1/PD-L1单抗的特殊作用，有研究者担心CD19-CAR-T与之联合会增加细胞因子风暴的风险，但是结合目前的研究结果，钱文斌教授认为，CD19-CAR-T联合PD-1/PD-L1单抗仍然有望得到进一步的应用。

　　1、CAR-T疗法联合度伐利尤单抗(Durvalumab)

　　CAR-T疗法联合度伐利尤单抗(Durvalumab)治疗复发/难治侵袭性淋巴瘤患者，经过中位随访3个月后，有79%达到完全缓解，其中有64%在首次评估时即达到完全缓解，82%的患者直到最后一次随访仍然保持完全缓解状态。

　　2、CAR-T疗法联合阿替利珠单抗

　　CAR-T与阿替利珠单抗联合治疗难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者，同样显示出良好的治疗反应：总缓解率为75%，其中46%为完全缓解，并且在治疗末有3名患者由部分缓解转为完全缓解，1名患者由病情稳定转为完全缓解。

　　93%完全缓解患者未复发,双靶向CAR-T疗效过硬

　　在2020年欧洲医学肿瘤学会虚拟大会(ESMO 2020)上，公布了一款双特异性CAR-T产品AUTO3的临床研究数据，针对复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

　　从更新的数据显示出AUTO3具有积极的安全性和有效性，并且能够有效减低患者的肿瘤复发率。

　　AUTO3是一款双重CAR-T细胞产品，相较于血液肿瘤的肿瘤细胞中国的祖传靶点——CD19，此款产品还兼具CD22。

　　通过同时靶向两种B细胞抗原，AUTO3被设计成可最大程度减少B细胞恶性肿瘤患者因单一抗原丢失而引起的复发。

　　图片来源：autolus

　　数据截止到2020年8月13日，此研究中有35例复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受AUTO3输注，以评估其安全性和有效性。

　　在35例患者中，可评估的有30例，客观缓解率为68%，完全缓解率为54%;在第一天接受pembrolizumab(派姆单抗)预处理(RP2D)的队列中(N=20)，客观缓解率为71%，完全缓解率为64%。

　　迈阿密大学米勒医学院的医学教授Craig Moskowitz表示：“与获得批准的CD19 CAR-T相比，AUTO3具有更优的耐受性和安全性，并且到目前为止，完全缓解的效果也很持久。在中位随访为6个月的所有剂量队列中，达到完全缓解的患者中有93%未复发。”

　　从疗效上来看，AUTO3与Yescarta、Kymriah这两款已经上市的CAR-T细胞的完全缓解率相差无几。但是在安全性方面更胜一筹，AUTO3的耐受性良好，没有≥3级的细胞因子释放综合征(CRS)，神经毒性(NT)发生率较低。

　　无癌家园专家点评

　　该疗法具有新型靶向特性以用于治疗B细胞恶性肿瘤，旨在减少细胞因子释放综合征(CRS)。

　　血液肿瘤!实体瘤!新型CAR-T疗法通通不放过

　　除了上述在提到的CAR-T疗法在血液肿瘤方面的突破性临床研究外，目前国内正在积极开展血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床研究。若想若想参加可以咨询无癌家园医学部(400-626-9916)申请参与CAR-T实体肿瘤的临床试验。

　　CAR-T细胞免疫疗法的横空出世使广大肿瘤患者看到了希望，以CAR-T疗法为代表的细胞免疫治疗将是未来5~10年全球生物制药行业最热门的领域。小编相信在不久的将来，越来越多的临床试验数据将会不断涌现，CAR-T疗法不仅会在血液肿瘤领域大放异彩，在实体瘤方面也会日益彰显其蕴藏的实力!

　　参考文献

　　1.https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(20)30277-5/fulltext

　　2.https://www.hematologyadvisor.com/home/topics/leukemia/assessing-anti-cd19-car-t-therapy-outcomes-in-rr-all/

　　3.https://www.nature.com/articles/s41375-020-0792-2

　　4.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3013

　　5.https://www.cancernetwork.com/asco-hematology/interim-phase-ii-zuma-5-results-show-promise-axi-cel-rr-inhl