新型癌症肿瘤细胞免疫治疗法CAR-NK崛起,有望成为治疗癌症的新希望

　　如果将人体当成一场“战疫”的缩影，那么当面对病毒或癌细胞攻击时，我们的社会也会启动“免疫反应”，成千上万的医务工作者奔赴湖北对抗疫情。若要用人体的一种免疫细胞来形容医务工作者的话，很容易会联想到人体内先天性免疫系统的自然杀伤细胞(NK)细胞。

　　人体内冲锋陷阵斗士——NK细胞

　　NK细胞是人体第三类淋巴细胞，又被誉为天然免疫的核心细胞，约占淋巴细胞循环数的5%~15%，是对抗癌细胞的天生战士。其表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和Smlg，曾称为裸细胞。NK细胞最厉害的地方是，不需要抗原递呈过程，不用别人通风报信，就可以直接、快速将外来异物(病毒细菌感染细胞、癌细胞、衰老细胞等)就地正法。

　　在面对癌细胞时，NK细胞不需要其他细胞的激活与刺激，便能直接识别并杀死癌细胞，因此，也被称为人体抗癌第一道防线。

　　给NK细胞装上"弹头",CAR-NK杀伤力倍增

　　嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)在白血病研究中取得了重大突破，为血液肿瘤患者带来了新的希望。但是伴随着对血液肿瘤显著疗效的同时，CAR-T治疗也存在着一些问题，比如脱靶效应、细胞因子风暴等，并且对实体瘤尚未取得显著疗效。所以科学家开始寻求其他细胞免疫疗法来治疗癌症，而自然杀伤(NK)细胞疗法是最有前途的方法之一。CAR-T细胞疗法取得的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。

　　CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。嵌合抗原受体能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域(如scFv)识别肿瘤特异性抗原;一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域(CD3ζ 链)可以诱导NK细胞的活化。

　　图为构建CAR-NK细胞免疫疗法的过程

　　CAR-NK细胞比CAR-T细胞具有多个优势

　　【无癌家园专家解释道】

　　1.与CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞保留了通过其天然受体识别和靶向肿瘤细胞的内在能力，从而通过CAR-NK靶向治疗时，肿瘤细胞能够逃脱杀伤的可能性降低。

　　2.CAR-NK细胞在数天至数周内不会发生免疫排斥反应。因此，它们在许多CAR-T临床试验中均未表现出相同的安全问题，例如没有细胞因子释放综合征的困扰。

　　3.NK细胞不需要严格的HLA匹配，并且没有引起移植物抗宿主病的潜力，这却是CAR-T细胞免疫疗法一种重要的风险。

　　大放异彩,CAR-NK疗法在血癌和实体瘤中双开花

　　1、有效率73%!CD19 CAR-NK对白血病和淋巴瘤效果显著

　　根据MD安德森癌症中心I / IIa期试验的结果，以CD19为靶点的脐带血来源的CAR-NK细胞疗法，在大多数复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的患者中显现出临床疗效，而且未观察到重大毒性反应。该试验结果近日发表在《新英格兰医学杂志》上。在参与该研究的11名患者中，有8名(73%)对治疗有反应，其中7名达到了完全缓解!5名有反应的患者继续接受缓解后治疗。没有患者出现细胞因子释放综合征或神经毒性。这意味着他们在中位随访13.8个月时无疾病迹象。

　　CD19 CAR-NK细胞疗法起效快，输注后1个月内就有明显反应，并且输注后1年这些细胞依然持续存在。MD安德森干细胞移植与细胞疗法教授凯蒂·雷兹瓦尼博士表示：“这项临床试验的结果喜人，接下来将开展进一步的临床研究，探索同种异体脐血来源的CAR-NK细胞疗法的安全性和有效性。”

　　这是一种新型的疗法，首先需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞，并对它们进行基因工程改造，引入可识别癌细胞表面靶标的CAR。这些CAR NK细胞回输给患者。

　　与CAR-T疗法相比，其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病(GVHD)，这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。由于NK细胞不会引起GVHD，因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。这意味着您可以从一个供体中制备多个剂量的CAR NK细胞来治疗多个患者， 从诊断到癌症治疗的时间大大缩短。

　　图为患者的治疗情况(图片来自NEJM)

　　2、1年生存率翻一倍,CAR-NK疗法在实体瘤中疗效暴增

　　近期，《临床肿瘤研究》杂志发布了一项针对肺癌的2期临床试验。热休克蛋白70(Hsp70)在70%左右的中晚期肺癌中高表达，NK细胞在体外先用Hsp70激活，相当于在体外先让NK细胞与未来的敌人先遭遇、先“结仇”，然后回输给病人，让NK细胞在体内正式与癌细胞殊死搏斗——这样一种在体外先用抗原肽刺激、赋予NK细胞一定特异性的作法，是近年来研究的热点。

　　这项临床试验一共入组了16例III期非小细胞肺癌患者，一组接受传统的放化疗综合治疗，一组接受放化疗联合Hsp70预激的NK细胞回输治疗。

　　结果显示：Hsp70预激的NK细胞回输治疗，配合传统的放化疗，可以将1年的生存率从33%翻倍到67%，初步结果振奋人心。

　　接下来，小编展示联合疗法中一个典型的成功案例，如图所示：治疗1~2个月后复查，肺部肿瘤完全消失，并且疗效已经保持了18个月。

　　除了上述提到的国际临床研究外，CAR-NK细胞还可有效击退卵巢癌、对于胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤的疗效颇佳，特异性识别和高效杀伤乳腺癌肿瘤细胞，对多发性骨髓瘤疗效显著。

　　NK细胞治疗临床研究进行中

　　经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。无癌家园的临床试验申请平台已经开通，国内患者可以咨询医学部(400-626-9916)申请参与NK细胞的临床试验。

　　小编坚信，将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待!

　　本文为原创文章，转载请授权

　　参考文献

　　1.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-02/uotm-ccn020320.php

　　2.https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/20/5368

　　3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6355444/4.https://www.researchgate.net/publication/303790091_ErbB2HER2-Specific_NK_Cells_for_Targeted_Therapy_of_Glioblastoma

　　5.赵报, 程箫, 吴炯. CAR-NK细胞在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J]. 生物产业技术, 2017(5).

　　6.Ye Li, David L. Hermanson4, Branden S. Moriarity, et al. Human iPSC-Derived Natural Killer Cells Engineered with Chimeric Antigen Receptors Enhance Anti-tumor Activity, Cell Stem Cell (2018)