Cell重磅:科学家发现CAR-T细胞免疫疗法引发神经毒性的原因

　　CAR-T即嵌合抗原受体T细胞疗法，是迄今为止唯一获批上市的免疫细胞疗法。在众多免疫疗法中可称为当之无愧的明星产品。

　　然而，尽管CAR-T疗法创造了很多堪称奇迹的治疗案例，但它至今无法摆脱细胞因子释放综合症和神经毒性的影响，有些患者在接受CAR-T细胞疗法后，出现了严重的神经毒性，包括与T细胞侵入大脑相关的致命脑水肿，造成很多患者无法受益的重要原因。

　　近日，国际顶级期刊《Cell》发文，揭示CAR-T疗法产生神经毒性的原因，为改善CAR-T疗法临床安全性奠定了理论基础。

　　1.CAR-T细胞神经毒性与CD19蛋白有关

　　众所周知，CD19蛋白是经典CAR-T细胞免疫疗法中的明星靶点，广泛表达于白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞表面，已获批上市的三种CAR-T都以CD19蛋白为靶标。

　　研究人员在保护血脑屏障的脑细胞中也发现了CD19分子。将CAR-T细胞靶向导入小鼠中时，即使小鼠缺乏B细胞，其大脑血脑屏障通透性也会提高;相反，当以人的CD19分子作为CAR-T细胞靶标时(小鼠不表达人CD19蛋白)，血脑屏障通透性则没有明显变化。

　　且与其他B细胞蛋白(例如CD20)的治疗相比，CD19免疫治疗中神经毒性的发生率更高。

　　因此，研究人员得出结论，B细胞意外的其他细胞(如血脑屏障细胞)表达CD19分子是CAR-T细胞引发神经毒性的根本原因。根据研究结果科研人员将进一步探讨避免神经毒性的方法。

　　“接下来的问题是，我们能否找到一种比CD19更好的靶点来消除B细胞相关的恶性肿瘤，或者，我们能不能构建一种新的CAR-T细胞，可根据遇到的细胞类型来做出决定，比如遇到B细胞就杀死它们，遇到CD19阳性的脑细胞则放过它们。”研究者Posey教授说。

　　2.从血癌到实体瘤,CAR-T研究如火如荼

　　尽管有诸多不良反应的存在，但是，CAR-T疗法在血液肿瘤中取得的效果至今仍不可磨灭。随着多款CAR-T疗法相继获批，相关CAR-T研究越来越火热，从国际到国内，从血癌到实体瘤有关CAR-T的研究多达上百种，并且有很多已进入临床研究阶段，并表现出令人欣喜的效果。

　　从全球肿瘤医生网了解到，来自宾夕法尼亚大学的靶向间皮素CAR-T疗法在胰腺癌患者中表现出明显的生物学活性，有望延长晚期胰腺癌患者的生存期。

　　来自斯坦福医学院的靶向抗原--B7-H3的CAR-T疗法在小鼠实验中效果惊人，实验组小鼠的存活率几乎达到了100%。

　　还有我国自主研发的靶向claudin18.2的 CAR-T疗法效果明显，超过30%的患者肿瘤完全消失或明显缩小，且在胃癌、胰腺癌小鼠实验中安全性良好，未发生脱靶效应。目前该疗法已经进入临床研究阶段，有符合适应症的患者可申请参加。

　　我们期待，随着研究的不断深入，科学家不仅能够解决CAR-T疗法的毒副作用，还能打破实体瘤的壁垒，让更多患者受益于免疫疗法。

　　当然，有对该疗法感兴趣或有问题的患者可与小编交流分享，我们共同关注免疫疗法的进步!