全球首例PD-1敲除非病毒的CAR-T疗法CD19CAR-T细胞免疫疗法惊艳亮相

　　关键词：非病毒;CAR-T

　　嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在免疫治疗领域一直是备受关注的“明星”，在攻克癌症这一终极目标上，CAR-T疗法被寄予厚望，因此，效果更强大、副作用更小的升级产品是大家所共同期盼的。

　　近期，国内某生物公司与三甲医院合作，利用基因编辑技术在PD-1位点定点整合，研制出全球首款PD-1敲除非病毒CAR-T产品，用于复发难治性非霍奇金淋巴瘤，初步临床研究数据惊艳，引发广泛关注。

　　这款产品与普通CAR-T相比到底有什么区别?

　　首款PD-1敲除非病毒CAR-T优势分析

　　该CAR-T产品，利用基因编辑技术，将嵌合抗原受体CAR直接定点插入到基因组的特定位点，一步实现基因敲除和CAR的稳定整合。

　　我们都知道，PD-1/PD-L1的结合是抑制免疫细胞发挥杀瘤作用非常重要的因素，该CAR-T产品在制备过程，直接将CAR插入到PD-1的表达位点，既实现了PD-1的敲除，又实现了CAR的稳定整合。可谓是“断臂求生”，结果令人欣喜，既明显缩短的细胞制备培养时间，降低了成本;定点插入也避免了基因随机整合的致癌突变风险。

　　另外，该过程摒弃了以往利用病毒作为载体进行基因整合的方法，实现无病毒基因整合，既降低了优选病毒的成本，又避免了病毒无限复制的潜在风险。

　　因此，总体来说新型CAR-T具备了工艺简单、生产环节少、制备时间短、产品均一性高等优点。

　　首款PD-1敲除非病毒CAR-T人体效果数据惊艳

　　该产品的临床研究在某三甲医院进行，计划入组患者15例，目前已可评估的4例患者在治疗1个月时肿瘤明显消退，达到部分缓解(PR)标准，2例患者已经达到3个月评估时间，肿瘤完全消失，达到完全缓解(CR)标准。

　　首例获得完全缓解的患者于2018年诊断为弥漫大B淋巴瘤IVBE期，经多次放化疗治疗后，病情仍未得到有效控制。入组前影像学显示左下腹小肠走形区系膜间隙大小为3.6*3.5cm的病灶，放射性摄取异常增高。

　　2020年5月入组进行PD1敲除非病毒定点整合CD19-CART细胞的回输治疗，治疗后28天PET-CT影像学即显示FDG代谢较前明显减低，达到部分缓解，治疗90天后的PET-CT影像学显示病灶全部消失，FDG代谢未见增高，达到完全缓解。

　　在整个CART治疗过程中未发生3级以上药物相关不良事件，包括细胞因子风暴和神经毒性。回输后，CART在体内扩增良好，持续时间较长，D90流式检测发现外周血中的CART细胞仍维持在一定比例。目前2例患者已经痊愈出院，仍在接受长期随访。

　　该研究已在预印本平台medRxiv上发表。

　　全球肿瘤医生网专家表示，这是世界上首次利用基因编辑技术在PD1位点实现定点整合的CAR-T治疗，也是全球首例非病毒定点整合CAR-T细胞治疗淋巴瘤的临床试验。在CAR-T治疗领域，甚至是免疫治疗领域都具有非常重要的指导意义，给临床研究开辟了新的方向，也为患者的临床治疗提供了更好的选择。

　　CAR-T疗法不断推陈出新,未来有无限可能

　　近年来，CAR-T研究越发火热，新型CAR-T疗法不断涌现，不仅在血液肿瘤中取得更优效果，在实体瘤的治疗上也取得很大进展。

　　在2020年美国癌症研究协会(AACR)上中国亘喜生物科技集团公布了其通用型CAR-T疗法(TruUCAR GC027)治疗复发性或难治性(R/R)急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的一项I期临床试验的结果，5名受试者肿瘤均全部消退，近100%的缓解率惊艳众人。

　　在2019年的美国癌症研究学会(AACR)年会上，一款靶向间皮素的新型CAR-T细胞技术(LcasM28z)用于实体瘤患者，在11例完成治疗的患者中，有8例肿瘤明显缩小，甚至包括2例患者PET-CT提示肿瘤完全消失，总体缓解率高达72%。

　　2019 ASCO年会上，我国研发出的国际上首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法公布临床数据，12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)中总客观缓解率为33.3%，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。并且，CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，靶向Claudin18.2的CAR-T细胞在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。

　　全球肿瘤医生网专家认为，CAR-T疗法作为经典免疫疗法的代表，近些年研究发展很快，不断推出新的治疗产品，且很多已经进入临床研究阶段，对患者来说，是非常值得欣喜的。

　　目前，CAR-T在国内虽然尚未获批上市，但国内各大医院都有相关的临床研究，目前治疗效果欠佳或无理想治疗方案的患者可申请参加临床研究，或许对改善治疗现状会有一定帮助。对该疗法不甚了解或有疑问的患者也可与全球肿瘤医生专家沟通交流，针对自己病情了解合适的治疗方案。

　　我们相信，随着CAR-T技术的不断更新换代，其疗效和安全性将会有更大的改善，未来前景广阔，潜力无限。

　　小编寄语

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　　参考资料

　　1. https://mp.weixin.qq.com/s/qtXV-TKlbotsK_UL8J00kg

　　2. https://www.yidianzixun.com/article/0QgEfRTD