2020年ESMO大会胃癌免疫疗法,胃癌一线免疫治疗纳武单抗治疗无进展生存期7.7至10.5个月,疗效显著超过化疗

　　虽然同为患病人数极多的癌种，但与肺癌等癌种相比，胃癌的可用靶向药物和正在开发的靶点数量一直较少。长期以来，晚期或转移性HER2阴性胃及胃食管接合处癌的一线标准治疗方案均为化疗，导致此类胃癌患者的整体生存期较差，中位总生存期不足1年。

　　免疫治疗是有望使这部分患者受益的重要新型疗法之一。在本届ESMO大会上，来自日本及美国中心的研究者分别公开了各自进行的纳武单抗一线治疗胃癌的临床研究结果，疗效均显著超过常规化疗方案。

　　美国研究:无进展生存7.7个月,总生存期14.4个月

　　在Ⅲ期CheckMate-649研究中，共纳入1581例未经治疗的PD-L1阳性晚期食管、胃及胃食管癌交界处癌患者。所有患者按1:1的比例分组，分别接受纳武单抗+FOLFOX/XELOX方案治疗，及FOLFOX/XELOX方案治疗。所有患者中，约60%患者的PD-L1 CPS为5或以上。

　　其结果显示，在超过12个月的随访中，在PD-L1 CPS≥5的患者中，接受纳武单抗+化疗方案治疗的患者(473例)中位总生存期14.4个月，中位无进展生存期7.7个月;接受化疗的患者(482例)中位总生存期11.1个月，中位无进展生存期6.1个月。

　　在PD-L1 CPS≥1的患者中，接受纳武单抗+化疗方案治疗的患者(641例)中位总生存期14.0个月，接受化疗的患者(655例)中位总生存期11.3个月。

　　在全部患者中，接受纳武单抗+化疗方案治疗的患者(789例)中位总生存期13.8个月，接受化疗的患者(792例)中位总生存期11.6个月。

　　显然，不论患者PD-L1表达水平如何，均可从纳武单抗治疗当中获益。整体来说，患者的PD-L1表达水平越高，两种治疗方案的疗效差别越大。

　　胃肠道肿瘤学专家，Salah-Eddin Al-Batran教授指出，这一研究的结果为HER2阴性、PD-L1表达阳性的胃腺癌、食道腺癌、胃食管交界处腺癌患者带来了全新的治疗希望，在化疗中添加纳武单抗治疗有望成为全新一线治疗标准方案。

　　日本研究:无进展生存10.45个月,总生存期17.45个月

　　Ⅲ期ATTRACTION-4研究是一项主要针对亚洲人种群体的研究，在日本、台湾、韩国等地区130个中心共纳入724例患者，均为HER2阴性的晚期或复发性胃及胃食管结合处癌患者，按照1:1的比例分别接受纳武单抗+标准化疗方案(362例)或安慰剂+标准化疗方案(362例)。

　　其结果显示，接受纳武单抗+化疗方案治疗的患者中位无进展生存期10.45个月，1年无进展生存率45.4%;而接受安慰剂+化疗方案治疗的患者中位无进展生存期为8.34个月，1年无进展生存率为30.6%。

　　在总生存期方面，纳武单抗+化疗患者的中位总生存期为17.45个月，安慰剂+化疗患者的中位总生存期为17.15个月。

　　两种治疗方案相比，纳武单抗方案能够有效改善患者的无进展生存情况，但对于总生存期并没有显著的改善。当然，无进展生存期的改善同样体现出了纳武单抗的应用价值。日本东京国立癌症中心医院副主任Narikazu Boku医师指出：“对于患有无法切除的晚期或复发性胃肠道肿瘤患者来说，纳武单抗+化疗是一种有望成为一线治疗选择的方案。”

　　但想要使免疫疗法发挥出更好的效果，Al-Batran博士指出，研究者应当根据患者特点区分更加详细的亚组，进行更加深入的研究，如根据PD-L1 CPS或MSI水平分组研究等。

　　突破瓶颈!免疫疗法使胃癌治疗重燃希望之火

　　在所有恶性肿瘤中，胃癌的发病率位居前列。尤其是在我国，胃癌具有发病率高、确诊时分期较晚、疗效不佳等特点，严重威胁我国人群健康，亟待更多治疗策略。

　　尽管近年来癌症治疗、尤其是靶向治疗发展迅速，但在胃癌这一领域的进展却一直不尽如人意，晚期胃癌的主要治疗方案仍然以各类化疗方案为主。晚期胃癌一线化疗的中位总生存期多集中在1年左右，难以突破2年，疗效似乎已经达到了一个瓶颈。

　　已有胃癌适应症获批的靶向药物仅针对HER2靶点和VEGFR2靶点(抗血管生成抑制剂药物)，新兴靶点如Claudin 18.2等，已有在研药物及临床试验，但尚未获批上市。想要采用靶向药物延长患者的生存期，同样存在难以突破的瓶颈。

　　在这样的前提之下，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗方案成为了胃癌患者的“救星”。

　　免疫疗法是一类通过调节或调动人体免疫功能来达到杀伤癌细胞的目的的治疗方式，为近年来胃癌研究的热点。纳武单抗、派姆单抗治疗晚期胃癌的尝试均已获得了初步的成果。2018年时，我国CSCO指南将纳武单抗和派姆单抗写入推荐，作为晚期转移性胃癌的三线治疗方案。

　　当然，尽管免疫疗法已经取得了出色的成就，在这一领域仍然存在许多需要继续探索、继续研究的重点。

　　生物标志物:免疫疗法破解癌症的"密码"

　　与靶向药物相似，免疫检查点抑制剂药物也并非适用于所有患者。对于目前研究最多的PD-1/PD-L1药物来说，PD-L1表达水平、微卫星不稳定性(MSI)、错配修复缺陷(dMMR)是重要的疗效评估标准，肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)水平等也可能成为以后试验的分组依据。

　　除PD-1/PD-L1以外，针对其它免疫靶点，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)等的免疫药物研究也在进行当中。目前针对这一靶点的免疫药物，如伊匹木单抗等，已经在其它适应症的应用当中取得了一定的疗效，同样有望成为破解胃癌患者疾病的“密码”。

　　免疫相关不良反应:免疫疗法攻克癌症的"拦路虎"

　　由于免疫检查点抑制剂药物能够直接调节患者机体免疫功能，因此应用免疫治疗时，患者可能产生一类独有的、与靶向治疗时不同的不良事件——免疫相关不良事件(irAEs)。

　　用专家的话来说，除了头发和指甲，患者身上有免疫细胞的地方，都有可能发生免疫相关不良事件。不良反应的发生难以完全避免，但是临床上医生与患者可以通过密切的观察与沟通来避免这些不良事件造成严重的后果。

　　免疫相关不良事件或轻或重，1~2级免疫相关不良事件通常可以采用对症处理、临床密切观察、暂时停药等方式减轻或缓解，3~4级不良事件则需要停止免疫治疗、应用免疫抑制剂(糖皮质激素等)或住院等方式治疗。最严重的免疫相关不良事件如细胞因子风暴，甚至可能危及患者生命。

　　目前，针对免疫相关不良事件的处理方案正在日趋规范化，国内外指南对于各级不良事件的处理方案也进行了指导与说明，相信总有一天，患者不会再需要因为畏惧免疫相关不良事件而放弃免疫治疗。

　　胃癌发病率居高不下，晚期患者占比高、治疗难度大，化疗疗效面临瓶颈，靶向药物研发成果有限、新药尚未投入大规模使用，在这样的情况下，以纳武单抗为代表的免疫检查点抑制剂成为了胃癌患者的“希望之星”之一。

　　随着研究的深入、相信会有越来越多的药物获得临床认可，改善更多患者的生活质量。