癌症肿瘤溶瘤病毒疗法,溶瘤病毒治疗,溶瘤病毒临床试验

　　关键词：溶瘤病毒;癌症;溶瘤病毒临床试验

　　溶瘤病毒的使用已经有上百年的历史，随着免疫治疗的兴起，科学家对溶瘤病毒治疗癌症越来越感兴趣。

　　长期以来，溶瘤病毒一直被视为直接杀死癌细胞的工具，但是近年来，越来越多的研究表明，某些溶瘤病毒可能(至少部分地)通过触发体内针对癌症的免疫应答而发挥作用。

　　当病毒感染肿瘤细胞时，病毒自身会复制直至癌细胞破裂。垂死的癌细胞释放出诸如肿瘤抗原之类的物质，这些物质可使癌症被免疫系统识别或“看见”。

　　“溶瘤病毒可以向免疫系统发出警报，”路易斯维尔大学詹姆斯·格雷厄姆·布朗癌症中心主任杰森·切斯尼医学博士说。“这可能引发针对附近肿瘤细胞(局部反应)或身体其他部位的肿瘤细胞的免疫反应(全身反应)。”

　　因此，一些研究人员认为溶瘤病毒是一种免疫疗法，一种利用免疫系统抵抗癌症的疗法。

　　01、溶瘤病毒是一种古老的癌症治疗方法,但新研究充满趣味

　　自1800年代后期以来，医生观察到，某些癌症患者在病毒感染后可以缓解，即使只是暂时缓解。根据2017年由NCI赞助的关于使用微生物作为癌症疗法的会议上提出的研究，如今，正在研究数十种病毒以及一些细菌菌株作为潜在的癌症治疗方法。

　　“溶瘤病毒疗法在研究人员中引起了越来越多的兴趣，原因之一是它起作用了，”德克萨斯大学安德森癌症中心的医学博士Juan Fueyo说，他正在开发一种治疗脑肿瘤患者的溶瘤病毒。

　　杜克癌症研究所的医学博士Matthias Gromeier指出，“尽管在病毒疗法中使用病毒进行癌症治疗的观念很古老，但随着1990年代基因工程技术的进步，溶瘤病毒技术才开始向前发展。”目前他正在主导一项脊髓灰质炎病毒的研究。

　　Gromeier博士继续说道：“在2005年左右，又发生了一次转变，因为人们开始意识到病毒在癌症治疗中的真正价值在于免疫治疗。如今，病毒已被坚定地确立为增强和介导免疫疗法的潜在选择。”

　　他补充说：“对于溶瘤病毒，这些还处于初期研究阶段，但现在变得越来越有趣。”

　　02、黑色素瘤溶瘤病毒率先获FDA批准上市

　　第一款被FDA批准上市的溶瘤病毒是已知作为治疗黑素瘤的talimogene laherparepvec (Imlygic ®)或T-VEC。这种治疗方法经过精心设计，注射到肿瘤中可以产生一种蛋白质，刺激人体免疫细胞的产生，并降低引起疱疹的风险。

　　新泽西州罗格斯癌症研究所的霍华德·考夫曼指出，在一些接受该疗法的患者中，没有被注射的肿瘤缩小了，这表明T-VEC可以引发全身性免疫反应。

　　Kaufman博士解释说：“溶瘤病毒杀死肿瘤细胞并释放危险信号，这有助于产生免疫反应。”他主导了T-VEC获批的临床试验。

　　现在，研究人员面临的挑战之一是试图通过多种策略来增强对肿瘤的免疫反应，包括将溶瘤病毒疗法与免疫疗法相结合。

　　在两个早期临床试验中已经证明了这种方法的前景。接受T-VEC加免疫检查点抑制剂的黑色素瘤患者的反应率要高于仅接受免疫检查点抑制剂的患者。

　　在一项试验中，近200名患者接受了含或不含ipilimumab(Tervoy®)的 T-VEC 。结果向研究人员表明，联合疗法可诱导免疫反应。切斯尼博士说：“对我来说，这是这项研究的重大发现。”他与考夫曼博士共同领导了这项临床试验。

　　在包括21名患者的第二项试验中，将T-VEC与pembrolizumab(Keytruda®)®联合使用。研究人员发现，溶瘤病毒诱导称为T细胞的免疫细胞浸润到肿瘤细胞中，这些肿瘤在治疗前水平较低。

　　John BAG Haanen博士指出，这项研究表明，病毒疗法可以改变肿瘤局部微环境，使免疫上的“冷”肿瘤(即缺乏T细胞浸润的肿瘤)变成有炎症反应的“热”肿瘤。

　　03、新型脊髓灰质炎病毒获FDA"突破性疗法"认定

　　随着研究的不断深入，研究人员开始探索新的溶瘤病毒形式。在杜克癌症研究所，Gromeier博士和他的同事们已经在胶质母细胞瘤患者中测试了一种工程化的脊髓灰质炎病毒，称为PVS-RIPO。

　　当研究在1990年代中期开始时，Gromeier博士将溶瘤病毒主要视为杀死癌细胞的媒介。但是，随着对PVS-RIPO在患者中进行测试，他的想法发生了变化，他的团队注意到与患者免疫反应相关的临床变化。

　　Gromeier博士回忆说：“从最初的患者中，我们观察到非常明显的迹象表明该病毒引发了抗肿瘤免疫反应。” 他解释说，“一些患者发生大脑肿胀，肿瘤发生了深层的变化，发展了数月之久，这与免疫事件是一致的”。

　　根据临床研究结果，2016年，FDA授予杜克的脊髓灰质炎病毒“突破性疗法”认定，这使FDA的官员可以加快该机构对该疗法的审查，以便获得批准。

　　04、溶瘤病毒临床试验

　　随着溶瘤病毒的抗癌作用逐渐凸显，国内外各大药企纷纷投入溶瘤病毒的研究热潮。近年来，国内溶瘤病毒行业也趋于繁荣，近10家国内公司自主研发的溶瘤病毒项目开展了临床试验，在研溶瘤病毒超过200种，大多数都是针对实体瘤的研究。

　　其中，国内某知名癌症中心主导的重组溶瘤痘苗病毒注射液T601单药及结合前药5-FC治疗晚期恶性实体瘤的 Ⅰ/Ⅱa期临床试验正在招募患者，有相关适应症的病友可登录全球肿瘤医生网提交资料申请参加，现将部分入组标准总结如下。

　　入选标准：

　　年龄18~75(含)周岁，性别不限;

　　组织学或细胞学确认的，前期经过规范治疗后无标准治疗手段的晚期恶性实体肿瘤患者;

　　ECOG体力评分0-1分;

　　预计生存时间3个月以上;

　　根据RECISTv1.1，至少有一个可评估的肿瘤病灶;

　　有足够的血液系统功能、肝功能及肾功能：a)ANC≥1.5×109/L，PLT≥80×109/L，Hb≥90g/L;b)TBIL≤1.5×ULN，ALT≤3×ULN，AST≤3×ULN(肝转移或肝癌患者ALT≤5×ULN，AST≤5×ULN);c)Cr≤1.5×ULN，且肌酐清除率>50mL/min(根据Cockcroft-Gault公式计算);d)APTT≤1.5×ULN，PT≤1.5×ULN，INR≤1.5×ULN;

　　有生育能力的合格患者(男性和女性)必须同意在试验期间和末次用药后至少12周内使用可靠的避孕方法(激素或屏障法或禁欲);育龄期的女性患者在入选前7天内的血妊娠试验必须为阴性;

　　受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书;

　　详细入排标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　我们期待，随着技术的不断进展，溶瘤病毒疗法能够打破肿瘤抑制的微环境，成为人类攻克癌症的致胜法宝!

　　小编寄语

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　　您的举手之劳可能会改变一个不幸之人的命运。

　　参考资料

　　https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018/oncolytic-viruses-to-treat-cancer