DN1508052-01临床试验,注射用DN1508052-01在晚期实体瘤中的I期临床研究

　　1、试验目的

　　主要目的：评价 DN1508052-01 单药治疗晚期实体肿瘤受试者的安全性和耐受性，确定剂量限制毒性(DLT)，最大耐受剂量(MTD)及推荐的 II 期临床研究剂量(RP2D)。

　　次要目的：评价 DN1508052-01 治疗晚期实体肿瘤受试者单次和多次给药的药代动力学(PK)特征; 评价 DN1508052-01 对晚期实体肿瘤受试者的初步疗效(RECIST v1.1);探索抗肿瘤生物标志物(细胞因子和趋化因子)和/或皮肤注射部位反应(ISR)和/或人乳头瘤病毒(HPV)阳性与抗肿瘤疗效的关系。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至无上限(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.年龄≥18 周岁，性别不限

　　2.组织学或细胞学确诊的、标准治疗进展或无标准治疗或现阶段不适用标准治疗的晚期实体肿瘤受试者

　　3.根据 RECIST v1.1，至少有一个肿瘤病灶可以被测量或不可被测量但可被评估

　　4.ECOG≤1

　　5.预计生存期≥3 个月

　　6.基线期时器官功能良好，实验室检查指标达到以下标准(要求14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗)：中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L;血小板(PLT)≥75×109/L;血红蛋白(Hb)≥90 g/L;

　　　　肝功能：血清总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN，对于 Gilbert综合征受试者，TBIL≤3×ULN;如果受试者无肝转移， ALT、AST≤2.5×ULN;如果受试者有肝转移，ALT、AST≤5×ULN;如果受试者未接受抗凝治疗，国际标准化比值(INR)≤1.5;如果受试者接受了抗凝治疗，则 INR<3;血清肌酐≤1.5 mg/dL，或血肌酐清除率(Ccr)≥50ml/分(根据 Cockcroft-Gault 公式计算)

　　7.有生育能力的女性受试者在入组前的血妊娠测试结果必须为阴性，并同意从研究开始至末次给予研究药物结束后 30 天内采取充分的避孕措施。无生育能力的女性受试者定义为自然闭经至少连续持续 12 个月、并具有相应的临床特征(如年龄、血管舒缩症状史);或者进行过双侧卵巢切除术、子宫切除术;或者在筛选期前 6 周以上进行了双侧输卵管结扎术

　　8.男性受试者必须同意从研究开始至末次给予研究药物结束后30天内采取充分的避孕措施(例如双重屏障式避孕方法、避孕套或女性伴侣使用宫内节育器、禁欲等)

　　9.研究开始前，受试者必须提供书面的知情同意

　　入选标准

　　1.年龄≥18 周岁，性别不限

　　2.组织学或细胞学确诊的、标准治疗进展或无标准治疗或现阶段不适用标准治疗的晚期实体肿瘤受试者

　　3.根据 RECIST v1.1，至少有一个肿瘤病灶可以被测量或不可被测量但可被评估

　　4.ECOG≤1

　　5.预计生存期≥3 个月

　　6.基线期时器官功能良好，实验室检查指标达到以下标准(要求14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗)：中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5×109/L;血小板(PLT)≥75×109/L;血红蛋白(Hb)≥90 g/L;

　　　　肝功能：血清总胆红素(TBIL)≤1.5×ULN，对于 Gilbert综合征受试者，TBIL≤3×ULN;如果受试者无肝转移， ALT、AST≤2.5×ULN;如果受试者有肝转移，ALT、AST≤5×ULN;如果受试者未接受抗凝治疗，国际标准化比值(INR)≤1.5;如果受试者接受了抗凝治疗，则 INR<3;血清肌酐≤1.5 mg/dL，或血肌酐清除率(Ccr)≥50ml/分(根据 Cockcroft-Gault 公式计算)

　　7.有生育能力的女性受试者在入组前的血妊娠测试结果必须为阴性，并同意从研究开始至末次给予研究药物结束后 30 天内采取充分的避孕措施。无生育能力的女性受试者定义为自然闭经至少连续持续 12 个月、并具有相应的临床特征(如年龄、血管舒缩症状史);或者进行过双侧卵巢切除术、子宫切除术;或者在筛选期前 6 周以上进行了双侧输卵管结扎术

　　8.男性受试者必须同意从研究开始至末次给予研究药物结束后30天内采取充分的避孕措施(例如双重屏障式避孕方法、避孕套或女性伴侣使用宫内节育器、禁欲等)

　　9.研究开始前，受试者必须提供书面的知情同意

　　排除标准

　　1.有症状的中枢神经系统(CNS)转移或癌性脑膜炎的受试者，或有其他证据表明患者中枢神经系统转移或脑膜转移灶尚未控制，经研究者判断不适合入组

　　2. 活动性乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)疾病史的受试者(“活动性肝炎”定义为在筛选期HBV DNA>研究中心检测下限，HCV RNA>研究中心检测下限)

　　3. 已知的免疫缺陷病毒(HIV)疾病史或 HIV 抗体检测阳性

　　4. 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者(如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等)，除外临床稳定的自身免疫甲状腺病

　　5. 接受同种异体移植(包括异种心脏瓣膜移植)的受试者

　　6. 任何重度的眼科异常，包括但不限于：2 级或更严重的干眼症;虹膜炎

　　7. 既往有明确的影响脑部功能活动的神经障碍疾病史，包括癫痫或痴呆

　　8. 首次使用研究药物前 1 周内存在活动性感染，且目前需要接受系统性抗感染治疗

　　9. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

　　　　a.有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等;

　　　　b. Fridericia 法校正基线 QT 间期(QTcF)>480 ms或有QT间期延长综合征;

　　　　c.给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件;

　　　　d.美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥II 级的充血性心力衰竭;

　　　　e.左室射血分数(LVEF)<50%;f.临床无法控制的高血压

　　10. 在首次使用研究药物前 4 周内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，除外以下几项：

　　　　a) 亚　硝基脲或丝裂霉素 C 为首次使用研究药物前 6 周内;

　　　　b)口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前 2 周或药物的 5　个半衰期内(以时间长的为准);

　　　　c)有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前 2 周内。

　　11. 在首次使用研究药物前 4 周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗

　　12. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价≤1 级(脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外)

　　13. 曾接受免疫治疗并出现 irAE 等级≥ 3 级

　　14. 首次研究药物给药前 2 周内接受强效 CYP3A4 诱导剂或抑制剂的受试者

　　15. 首次使用研究药物前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素(强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物)或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗;短期使用糖皮质激素进行预防治疗(例如预防造影剂过敏)

　　16. 有严重过敏史(≥3 级，如显著性荨麻疹，血管性水肿，严重过敏反应等)

　　17. 之前曾接受过 TRL 免疫调节剂的抗肿瘤治疗(例如 Motolimod、GS9688、IMO4200、E-6742、E-6887 等)

　　18. 在首次使用研究药物前 14 天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等

　　19. 在首次使用研究药物前 4 周内使用过减毒活疫苗

　　20. 在首次使用研究药物前 4 周内接受过主要脏器外科手术(不包括穿刺活检)，或需要在试验期间接受择期手术

　　21. 妊娠期或哺乳期妇女

　　22. 研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：李进

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：上海市东方医院

　　2、各参加机构信息

　　机构名称：上海市东方医院

　　(主要)研究者：李进

　　国家：中国

　　省(州)-城市：上海市-上海市