HB002.1T注射液临床试验,重组VEGFR-Fc融合蛋白联合化疗治疗晚期肿瘤的I期临床研究

　　1、试验目的

　　主要目的:评估 HB002.1T 联合不同化疗方案在晚期实体瘤患者中的耐受性、安全性和药代动力学特点，确定 HB002.1T 联合不同化疗方案的最大耐受剂量，为II/III 期临床研究推荐 HB002.1T 联合化疗的给药方案。

　　次要目的:评估HB002.1T 的免疫原性;按照实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1)，通过 ORR、DCR、DOR 和 PFS 初步评估 HB002.1T 联合不同化疗方案的抗肿瘤疗效。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至 75 岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.男性或女性，年龄 18～75 岁(含 18 岁和 75 岁);

　　2.由研究者判断适合采取 HB002.1T 联合 3 个不同化疗方案治疗的，且经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤患者，包括胃癌、卵巢癌、宫颈癌、头颈部癌、肺癌、胆道肿瘤、胰腺癌、膀胱癌和鼻咽癌等(不限于上述瘤种)

　　3.HB002.1T 首次给药前 4 周内未接受过放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗或免疫治疗等抗肿瘤治疗(丝裂霉素和亚硝基脲类为距末次用药至少 6 周，口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前 2 周或药物的 5 个半衰期内(以时间长的为准);全身或局部姑息性放疗完成至少 4 周;首次使用研究药物前 2 周内未使用有抗肿瘤适应症的中药;

　　4.既往未接受抗血管生成的靶向药物，如贝伐单抗、雷莫芦单抗、阿帕替尼或瑞戈非尼等;

　　5.至少存在 1 个可测量的肿瘤病灶(按照 RECIST 1.1 标准);

　　6.ECOG 为 0 或 1 分;

　　7.预计生存期不少于 12 周;

　　8.必需满足下列实验室指标：

　　　　a) 筛选前 2 周内未使用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)治疗，且绝对嗜中性粒细胞计数≥2.0×10?/L;

　　　　b)筛选前 2 周内未接受输血支持治疗，且血红蛋白≥100 g/L;

　　　　c) 筛选前 2 周内未使用重组人促血小板生成素等支持治疗，且血小板计数≥100×10?/L;

　　　　d)血清肌酐≤1.5×正常值上限(ULN)或肌酐清除率≥60 mL/min;

　　　　e)总胆红素≤1.5×ULN;

　　　　f)血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN;若研究者判断由于肿瘤肝转移导致其升高时，ALT 和 AST≤5×ULN;

　　　　g)电解质：血钾≥3.0 mmol/L，血钙≥2.0 mmol/L;

　　　　h)凝血酶原时间(PT)≤1.2×ULN，部分促凝血酶原激酶时间(APTT)≤1.2×ULN;

　　　　i)尿试纸检测结果显示尿蛋白<1+;若尿蛋白≥1+，需满足 24 小时尿蛋白含量<1

　　9.既往治疗的毒性已恢复至 1 级[采用 NCI CTCAE 5.0 分级标准](脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外);

　　10.育龄女性和男性必须同意在签署知情同意书后，同意在研究期间及 HB002.1T 末次给药后 3 个月内采取有效的避孕措施，育龄期的女性患者在筛选期的妊娠试验结果必须为阴性;

　　11.受试者须自愿签署知情同意书;

　　12.受试者能够与研究者进行良好的沟通并能够遵守研究相关规定。

　　排除标准

　　1.伴有已确诊的活动性的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的患者;但在开始研究前已接受治疗且已达到临床稳定 3 个月的中枢神经系统转移患者可以入组;

　　2. 乙型肝炎病毒表面抗原(HbsAg)阳性且乙肝病毒载量(HBV-DNA)高于当地实验室检测下限值、丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV )阳性且丙肝病毒载量(HCV-RNA)高于当地实验室检测下限值、或人类免疫缺陷病毒抗体(抗-HIV )检查结果呈阳性;

　　3. 有器官移植病史者;

　　4. 已知受试者既往对大分子蛋白制剂/单克隆抗体，或已知对本研究试验药物和化疗药物组成成分或辅料过敏者;

　　5. HB002.1T 首次治疗前 4 周内接受过其它临床试验药物者;

　　6. 筛选前 4 周内接受过大型手术治疗者;

　　7. 筛选前 2 天之内接受过较小的手术操作(包括置管，不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术);

　　8. 抗高血压治疗后收缩压≥140 mmHg 和/或舒张压≥90 mmHg 的患者(基线期允许使用一种抗高血压药物，复方制剂被认定为 2 种);

　　9. 筛选前 4 周受试者存在需要系统性抗生素治疗的活动性感染，或在筛选期间，首次给药前发生原因不明发热>38.5 ℃;

　　10. 筛选前 4 周内出现过咳血或咯血者(定义为咳出或咯出≥1 茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液)，但不排除痰中带血者;

　　11. 患有以下严重的合并症：

　　　　a)既往有动脉血栓栓塞事件，NCI CTCAE 5.0 3 级以上的静脉血栓栓塞;

　　　　b) 既往或目前患有持续的出血性疾病或凝血功能障碍性疾病;

　　　　c) 目前有肝功能异常引起的显性黄疸和/或凝血障碍;

　　　　d) 筛选前 4 周内有加重的慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)或其他需要住院治疗的呼吸系统疾病者;

　　　　e) 筛选前 6 个月内有腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史者;

　　　　f) 筛选前 6 个月内存在食管胃底静脉曲张，溃疡未愈，伤口未愈或骨折的患者;

　　　　g) 筛选前 6 个月内存在具有临床意义(如活动性)的心脑血管疾病，包括但不限于透壁性心肌梗死(myocardial infarction，MI)、不稳定型心绞痛、纽约心脏病协会分类≥II 级充血性心力衰竭、药物无法控制的严重心律失常、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)、脑血管意外(cerebralvascular accident，CVA)、高血压危象或高血压脑病等;

　　　　h)胃肠失调或可能引起消化道出血或者穿孔的状况(如十二指肠溃疡、肠梗阻、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、大面积胃和小肠切除等)。患有慢性克罗恩病和溃疡性结肠炎的患者(除全结肠和直肠切除者)，即使在非活动期，也应排除;

　　　　i) 患有遗传性非息肉病性结直肠癌或家族性腺瘤性息肉病综合征者;

　　　　j)既往有肠穿孔、肠瘘史，而经手术治疗后未痊愈者;

　　　　k)研究者认为会显著影响口服药物吸收的情况(仅限队列 1);

　　12. 在首次接受研究治疗前 10 天内使用或正在使用华法林，肝素或阿司匹林(>325 mg/天)或其它已知可以抑制血小板功能的非甾体抗炎药;或接受双嘧达莫，噻氯匹定，氯吡格雷或西洛他唑治疗者;

　　13. 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫，痴呆，依从性差者;

　　14. 娠期或哺乳期女性;

　　15. 经研究者评估由于其他原因不适合参加该试验的受试者;

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：李进

　　学位：医学博士

　　职称：主任药师

　　单位名称：上海市东方医院

　　2、各参加机构信息

　　机构名称：上海市东方医院

　　(主要)研究者：李进

　　国家：中国

　　省(州)-城市：上海市 -上海市