JWCAR029临床试验,JWCAR029(CD19靶向嵌合抗原受体T细胞)治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的I期研究

　　1、试验目的

　　主要目的：评价 JWCAR029 治疗复发性/难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤成年受试者的安全性和耐受性和抗肿瘤活性(总有效率，ORR)

　　次要目的：描述 JWCAR029的药代动力学和药效动力学特征特征;确认 JWCAR029 的其它抗肿瘤活性、无进展生存时间和总生存时间、患者健康生活质量;评价对 JWCAR029 的体液免疫应答、肿瘤和肿瘤微环境对 JWCAR029 药代动力学和药效学的影响。

　　2、试验设计

　　试验分类：安全性和有效性

　　试验分期：I 期

　　设计类型：单臂试验

　　随机化：非随机化

　　盲法：开放

　　试验范围：国内试验

　　3、受试者信息

　　年龄：18 岁(最小年龄)至无岁(最大年龄)

　　性别：男+女

　　健康受试者：无

　　入选标准

　　1.年龄≥18 岁

　　2.签署知情同意书

　　3.复发难治性 B 细胞 NHL，受试者必须已经使用过蒽环类药物和利妥昔单抗(或其他 CD20 靶向药)治疗，并且已经接受过至少两个周期的治疗或自体造血干细胞移植(auto-HSCT)后复发或进展

　　4.依据 Lugano 标准确定的 PET 阳性病灶

　　5.美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态为 0 或 1

　　6.器官功能良好：

　　　　a. 研究者评估有充分的骨髓功能以接受淋巴细胞清除化疗;

　　　　b. 血清肌酐≤1.5×正常值上限(ULN)或肌酐清除率(Cockcroft 和 Gault)> 30 mL/min/1.73 m2;

　　　　c. 谷丙转氨酶(ALT)≤5×ULN 且总胆红素<2.0mg/dL(或对于患有吉尔伯特氏综合征或淋巴瘤侵犯肝脏的受试者< 3.0 mg/dL);

　　　　d. 肺功能：≤ CTCAE 1 级呼吸困难和在室内空气环境下 SaO2≥ 92%;

　　　　e. 心脏功能：入组 1 个月内超声心动图或放射性核素活动血管扫描术(MUGA)评估左心室射血分数(LVEF)≥40%。

　　7.血管通路足以进行白细胞分离

　　8.既往接受过 CD19 靶向治疗的受试者，必须活检证实淋巴瘤病灶仍表达 CD19

　　9.具有生育能力的女性(所有生理上能怀孕的妇女)必须同意在JWCAR029 输注后使用高效避孕方法 1 年

　　10.伴侣具有生育能力的男性受试者必须同意在 JWCAR029 输注后使用有效的屏障避孕方法 1 年

　　排除标准

　　1.只累及中枢神经系统(CNS)的淋巴瘤(继发性 CNS 淋巴瘤的受试者允许入组)

　　2. 至少 2 年尚未缓解的其它性恶性肿瘤病史(以下条件可除外2年限制：非黑色素瘤皮肤癌、完全切除的 I 期低复发可能性的肿瘤、治疗后的局限期前列腺癌、活检证实的宫颈原位癌、或 PAP涂片显示鳞状上皮内病变)

　　3. 白细胞分离前 6 个月内用过阿仑单抗治疗，或白细胞分离前3个月内用过氟达拉滨或克拉屈滨治疗

　　4. 筛选时活动性乙型肝炎(PCR 法检测乙型肝炎病毒 DNA 的拷贝数>1000)、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染

　　5. 未控制的系统性真菌、细菌、病毒或其他感染

　　6. 急性或慢性移植物抗宿主病(GVHD)

　　7. 过去 6 个月内发生过下列任何一种心血管疾病的病史：由纽约心脏协会(NYHA)定义的 III 或 IV 级心力衰竭、心脏血管成形术或支架、心肌梗死、不稳定性心绞痛、或其它有临床意义的心脏病

　　8. 既往或筛选时有临床意义的 CNS 疾病，例如癫痫、癫痫性发作、瘫痪、失语、中风、严重脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征或精神疾病

　　9. 妊娠期或哺乳期妇女。具有生育能力的女性必须在开始淋巴细胞清除化疗前 48 小时内，血清妊娠试验阴性

　　10. 经历过以下治疗内容的：

　　　　a. 白细胞分离前 7 天内，或 JWCAR029给药前 72 小时内用过治疗剂量的皮质类固醇(定义为泼尼松或等效物 > 20mg /天)。但允许使用生理替代、局部和吸入类固醇;

　　　　b. 白细胞分离后需采用低剂量化疗(如长春新碱、利妥昔单抗、环磷酰胺 ≤300mg/m2)来控制病情的，必须在淋巴细胞清除化疗前已终止 ≥ 7 天;

　　　　c. 白细胞分离前 1 周内接受过非淋巴细胞毒性的细胞毒性化疗药物(见下)。如果在白细胞分离前口服化疗药物已至少过了 3 个半衰期，则允许入组;

　　　　d. 白细胞分离前 2 周内接受过淋巴细胞毒性化疗(如环磷酰胺、异环磷酰胺、苯达莫司汀);

　　　　e. 白细胞分离前 4 周内用过研究药物。但试验治疗期间无效或疾病进展，并且在白细胞分离前已至少经过 3 个半衰期则允许入组;

　　　　f. 白细胞分离和 JWCAR029 输注前 4 周内，接受过 GVHD治疗(如钙调神经磷酸酶抑制剂、甲氨蝶呤或其他化疗药物、霉酚酸盐、雷帕霉素、沙利度胺，免疫抑制性抗体如抗 TNF、抗 IL6或抗 IL6R);

　　　　g. JWCAR029 给药前 6 周内接受过供者淋巴细胞输注(DLI);

　　　　h. 白细胞分离前 6 周内接受过放疗。受试者放疗部位病情进展，或其它未照射部位存在 PET 阳性病灶，才有资格入组。若其它未照射部位存在 PET 阳性病灶，允许在白细胞分离前2周，对单一病灶进行放疗;

　　　　i. 白细胞分离前 90 天内接受过allo-HSCT。

　　11. 由研究者判断受试者存在任何影响遵守方案的因素，包括不可控的医学、心理、家庭、社会学或地理条件的因素;或不愿意或不能遵守研究方案中所要求的程序

　　12. 既往曾接受过 CAR-T 细胞或其它基因修饰 T 细胞治疗

　　研究者信息

　　1、主要研究者信息

　　姓名：宋玉琴

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：北京肿瘤医院

　　姓名：赵维莅

　　学位：医学博士

　　职称：主任医师

　　单位名称：上海交通大学医学院附属瑞金医院

　　2、各参加机构信息