免疫治疗耐药怎么办,粪菌移植打破PD-1耐药,探索癌症治疗的新希望

　　癌症，一直是人类健康的重大威胁，在与癌症的长期斗争中，医学研究者们不断探索新的治疗方法，近年来，一种名为粪菌移植(Fecal Microbiota Transplantation，FMT)的技术逐渐崭露头角，为癌症治疗带来了新的突破。

　　免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现，为癌症治疗带来了显著的改善，然而，ICIs在某些癌症中的疗效仍然有限，许多患者还会出现继发性耐药的问题，肠道微生物群在塑造免疫反应和影响ICIs疗效方面的关键作用逐渐被发现。

　　临床前试验已经证实，特定的肠道微生物群或使用对ICIs有反应患者的粪便进行FMT，可以诱导肿瘤消退，增强T细胞反应，并提高ICIs的抗肿瘤疗效。

　　韩国的研究团队开展了一项具有重要意义的临床试验(NCT04264975)，这项试验旨在评估FMT在晚期实体瘤患者中克服抗PD-(L)1抑制剂耐药性方面的潜力，并确定在FMT和ICI治疗疗效中起因果作用的特定共生菌。

　　严谨的研究设计

　　该FMT试验是一项前瞻性、单臂、单中心研究，研究纳入了两类参与者：供体和受体。供体的入选标准为，在针对不可切除或转移性实体瘤进行抗PD-(L)1单药治疗后至少6个月内，表现为持久的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。受体则是在抗 PD-(L)1 基础治疗、单药治疗或联合治疗不可切除或转移性实体瘤期间确认疾病进展的个体。受体在首次接受FMT前，需口服阿莫西林克拉维酸抗生素5天，以消除肠道原有的微生物群。FMT程序通过结肠镜进行，之后继续或重新引入抗 PD-(L)1抑制剂(按照标准剂量和时间表给药)，直至出现不可接受的毒性或疾病进展;同时，在 FMT 前后收集血液、粪便和肿瘤活检样本，并根据实体瘤反应评估标准(RECIST)v1.1，每6-8 周使用CT进行临床反应评估。

　　FMT和抗PD-(L)1抑制剂组合的前瞻性、单臂、单中心研究示意图

　　研究共招募了13例FMT受试者，包括4例转移性胃癌(GC)患者、5 例食管鳞状细胞癌(ESCC)患者和4例肝细胞癌(HCC)患者。这些患者都接受过大量前期治疗，且在接受纳武利尤单抗单药治疗后均出现疾病进展;所有受体的肿瘤均为微卫星稳定(MSS)，其中部分患者 PD-L1 阳性;此外，研究者还招募了6例供体，他们的肿瘤均为MSS和 PD-L1阴性，除1例供体PD-L1表达较低;在临床安全性方面，该临床试验治疗相关的不良事件很少。

　　FMT研究中13例受体概况

　　FMT研究中6例供体概况

　　FMT的有效性及临床反应显著

　　为评估FMT移植的效率，研究团队对受体和供体的粪便样本进行了16S rRNA测序分析，结果显示，大多数受体的微生物组成在接受FMT治疗后，与其基线组成相比发生了显著变化，这表明 FMT 试验引发了受体微生物组成的改变。特别值得一提的是受体7(R7)，其微生物组成在 FMT 治疗后一天就与相应供体相似，且这种相似性在第二次FMT治疗后持续了282天。

　　在13例受体中，1例实现了PR(部分缓解)，5例疾病稳定(SD)，客观缓解率和疾病控制率分别为7.7%和 46.2%，这突出了 FMT 与免疫疗法的联合治疗效果。R7就是一个典型的例子，这是一例最初对纳武利尤单抗有原发性耐药的转移性HCC患者，但在接受联合治疗后实现了PR，并表现出肿瘤组织显著减小。这充分说明FMT联合免疫治疗能够有效改变受体的肠道微生物群，从而产生显著的临床疗效。

　　FMT联合纳武利尤单抗治疗对纳武利尤单抗耐药晚期实体瘤的临床反应

　　FMT后的免疫变化及临床结果

　　研究团队重点关注了R7病例的多个因素纵向变化，R7在接受来自供体#1(D1)的第一次FMT后6周，出现了疾病进展(PD)，目标病变区增加了22.4%;而在接受来自D5的第二次FMT后，肿瘤进展减缓，与第一次PD评估相比，目标病变增加13%，肿瘤标志物(如AFP、PIVKA-II)也显著降低;最终R7实现了PR，肿瘤尺寸减少了47.7%。

　　进一步利用CyTOF评估发现，与基线相比，R7显示CD8+T细胞和CD8+CCR7-CD27-终末效应T细胞(Tte)逐渐增加，CD4+CD25+CD127-CCR4+调节性T细胞(Treg)细胞减少。R7在第二次FMT后，IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-7、IL-15和IL-6等免疫相关因子水平升高，这些免疫变化与R7的临床反应密切相关，且在第二次FMT后更为明显。

　　不过，R7在第二次FMT联合免疫治疗后出现了免疫相关性胃炎，后续进行了第三次和第四次FMT，第三次FMT 后疾病稳定，但第四次FMT未能阻止肿瘤生长。

　　受体R7的肿瘤缩小情况和免疫相关变化分析

　　与FMT临床结果相关的菌株

　　为确定FMT联合抗PD -1疗法产生临床益处的特定微生物群，研究团队通过 16s rRNA 测序分析了R7中的微生物变化，他们发现Prevotella merdae(P. merdae)和Prevotella stercorea在D5和R7第二次FMT后，比D1和R7第一次FMT后丰富得多。鉴于第二次FMT后粪便样本中 P. merdae的显著变化，研究人员进一步对该物种进行研究，通过鸟枪法宏基因组测序将其鉴定为P. merdae sp. Marseille-P4119。

　　随后，研究团队从R7的粪便样本中分离出P. merdae并进行全基因组测序，鉴定出一种新菌株，并命名为 P. merdae Immunoactis。同时，他们还确定了可能对临床反应产生负面影响的细菌，其中 Bacteroides plebeius(B. plebeius)和Lactobacillus salivarius(L. salivarius)尤其需要关注。

　　受体R7中影响FMT后临床结果的关键细菌

　　研究表明，P. merdae Immunoactis 可通过增强免疫来提高对抗PD-1治疗的反应，可能对克服耐药性起关键作用;而B. plebeius和L. salivarius两种无效菌株的存在可能具有相反的效果。

　　其他相关研究

　　近年来，还有许多关于粪菌移植与癌症治疗的研究不断涌现，例如，2023年7月5日发表在《自然医学(Nature Medicine)》杂志上的一项临床研究，由加拿大劳森健康研究所科学家萨曼·马利基博士领衔，开展了免疫疗法和粪菌移植联用治疗晚期黑色素瘤患者的临床Ⅰ期研究，该研究从英国伦敦健康科学中心、加拿大蒙特利尔大学中心医院和以色列犹太人总医院招募了20例未经治疗的晚期黑色素瘤患者，结果显示，晚期黑色素瘤患者对粪菌移植疗法具有良好耐受性，且粪菌移植与免疫治疗联用对晚期黑色素瘤患者显现出显著的疗效，客观缓解率达到65%。

　　此外，2024年9月25日，复旦大学附属中山医院王志明等人在Nature子刊Nature linkbolism上发表的研究论文表明，常用的糖尿病药物阿卡波糖能够通过调控肠道微生物组成及其色氨酸代谢，增强抗PD-1疗法的效果;口服阿卡波糖显著增强了雌性肿瘤小鼠对抗PD-1疗法的抗肿瘤反应，其调节肠道微生物群组成和色氨酸代谢，导致趋化因子表达的变化和肿瘤内 T 细胞浸润的增加。

　　总结

　　综上所述，含有效微生物群的FMT可提高晚期实体瘤对ICIs的响应性，特别是胃肠道肿瘤，这项研究不仅鉴定出了FMT中起至关重要作用的有效菌株(P. merdae Immunoactis)与两种无效菌株(B. plebeius 和 L. salivarius)，还通过分析 IFN-γ信号通路阐明了上述菌株免疫调节的机制，这一发现为微生物干预治疗癌症开辟了全新的途径，展示了 FMT 在增强免疫疗法疗效方面的广泛应用前景。

　　然而，我们仍需认识到，尽管粪菌移植在癌症治疗领域展现出了巨大的潜力，但这只是故事的开始，还需要进一步的临床研究来阐明FMT与ICIs在各种癌症类型中的疗效，并优化治疗策略;同时，对肠道微生物组的靶向操纵对于优化癌症患者的治疗结果至关重要。

　　对于癌症患者而言，粪菌移植或许是一种新的希望，但具体的治疗方案仍需根据个体情况进行综合评估。如果您或您身边的人正面临癌症治疗的困境，不妨咨询全球肿瘤医生网医学部，了解粪菌移植是否适合自身情况。

　　参考资料

　　Kim Y, Kim G, Kim S, et al. Fecal microbiota transplantation improves anti-PD-1 inhibitor efficacy in unresectable or linkstatic solid cancers refractory to anti-PD-1 inhibitor. Cell Host Microbe. 2024.

　　https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.06.010