肾癌免疫疗法,肾癌免疫治疗药物(PD-1/PD-L1),肾癌疫苗,肾癌细胞免疫疗法治疗让患者大幅提高生存获益

　　关键词：肾癌;免疫疗法

　　肾癌，又称肾细胞癌(RCC)，是一种常见类型的恶性肿瘤。一般中老年患者较多，男性吸烟者是肾癌的病因，女性吸烟者与之无关。全世界范围内，肾癌发病率占成人恶性肿瘤的3%。近年来，我国大多数地区肾癌发病率呈现逐年上升的趋势。但在西方发达国家肾癌死亡率趋于稳定或下降趋势。

　　对于早期肾癌或局部进展性肾癌，手术依然是首选的根治治疗方案。对于晚期患者，肾癌治疗以药物治疗为主。在经历细胞因子治疗、靶向药物治疗后，随着纳武利尤单抗的获批，肾癌正式开启免疫治疗时代。

　　免疫检查点抑制剂点亮晚期肾癌患者的希望

　　作为最成功的免疫疗法之一，免疫检查点抑制剂拯救了很多晚期癌症患者的生命，改写了晚期癌症患者的治疗格局。同样，对于肾癌患者，免疫检查点抑制剂也发挥了不可替代的作用。

　　01、O药获批二线,开启肾癌免疫治疗时代

　　2015年11月23日，美国FDA批准Opdivo(O药，Nivolumab，纳武利尤单抗)用于治疗既往接受过抗血管生成疗法的进展期肾细胞癌患者。

　　获批基于CHECKMATE-025 (NCT01668784)Ⅲ期临床研究，研究纳入821名既往接受过治疗的晚期转移肾细胞癌患者，比较Nivolumab与依维莫司的治疗效果。

　　结果显示，O药组 VS 依维莫司的中位总生存期(OS)为25个月 VS 19.6个月，客观缓解率(ORR)为21.5% VS 3.9%，肿瘤缓解持续时间(DOR)为23.0个月 VS 13.7个月。

　　基于以上研究，FDA批准O药用于晚期肾癌患者二线治疗，使得O药成为第一个获批用于肾癌的免疫药物，也由此开启了肾癌的免疫治疗时代。

　　02、免疫联合疗法接连获批一线,冲击肾癌治疗核心地位

　　基于PD-1单抗(O药)在晚期肾癌二线治疗中的获益，免疫治疗进行前移，探索其在晚期肾癌一线治疗的疗效。

　　纳武单抗用于晚期肾癌剂量递增的Ⅰ期临床研究中，10 mg/kg剂量组入组了24例既往未接受过全身治疗的晚期肾癌，客观有效率为12.5%，中位PFS时间为6月。帕博利珠单抗(Pembrolizumab，K药)一线治疗晚期肾癌的Keynote-427研究，分为透明细胞癌与非透明细胞癌两个队列，其中透明细胞癌患者客观有效率为36.4%，其中低危组患者客观缓解率(ORR)为31%，中高危组为39.7%。

　　研究显示，与靶向药比较，免疫单药治疗在晚期肾癌患者中并无明显优势，因此，免疫联合疗法成为肾癌一线治疗的主要研究趋势。

　　O药+Yervoy:双免疫联合疗法试水肾癌一线治疗

　　2020年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系研讨会(2020 ASCO-GU)公布了Checkmate 214最新研究数据：纳武利尤单抗(欧狄沃，O药)联合Ipilimumab(Yervoy)，对比标准一线疗法舒尼替尼，使晚期肾细胞癌(RCC)中高危患者获得长期生存受益。

　　CheckMate-214是一项随机、开放标签的Ⅲ临床研究，研究纳入1082名晚期肾癌患者，主要观察对象是中高危肾细胞癌(RCC)患者，其次是包括低危的所有RCC患者。

　　研究结果表明：O药+Yervoy使中高危患者的总生存期(OS)从26.6个月延长至47个月，死亡风险下降34%。O药+Yervoy患者30个月总生存率达60%，而舒尼替尼单药治疗组为47%，有明显统计学差异。

　　对于中高危患者，O药+Yervoy组客观缓解率(ORR)为42%，显著高于舒尼替尼单药29%。

　　值得欣喜的是，O药+Yervoy组获得完全缓解(CR)患者为11%，而舒尼替尼组仅2%。

　　以上研究表明，O药+Yervoy可显著改善中高危晚期肾细胞癌患者的生存期。特别值得注意的是，O药+Yervoy治疗的患者中，有更多患者获得完全缓解，且大多数是持久获益。

　　对于低危患者，免疫治疗的获益与单用舒尼替尼对比无明显统计学差异。

　　2020年NCCN指南和SITC指南均纳入了O药+Yervoy方案，推荐其为中高危肾细胞癌(RCC)患者一线优先选择，低危患者次要推荐的疗法。2019 中国CSCO更新了O药+Yervoy方案应用于RCC。

　　2018年4月和2019年1月，O药+Yervoy免疫组合疗法分别在美国和欧盟获批用于肾癌。这一免疫联合疗法的获批也为免疫疗法在肾癌治疗领域指明了新的方向，后续研究相继展开。

　　K药+Axitinib(阿昔替尼):免疫联合靶向药进军肾癌一线,初战告捷

　　2019年4月，美国FDA批准Pembrolizumab(Keytruda，帕博利珠单抗)联合Axitinib(阿昔替尼)用于晚期肾癌患者的一线治疗，成为第一个获批用于晚期肾癌免疫联合靶向药物。

　　获批基于一项名为KEYNOTE 426的Ⅲ期临床研究，研究纳入861例患者，随机分配：帕博利珠单抗+阿昔替尼组432例;舒尼替尼组429例。中位随访时间12.8个月。

　　结果显示，K药+Axitinib组vs舒尼替尼组，12个月生存率分别为89.9%vs 78.3%;中位无进展生存期(PFS)分别为15.1个月 vs 11.1个月;客观缓解率(ORR)分别为59.3%vs 35.7%。患者治疗获益与PD-L1表达无关。

　　研究结果证明，与舒尼替尼相比，免疫联合疗法进一步提升了晚期肾细胞癌一线治疗效果，并且安全性可控。同时，KEYNOTE 426是第一个肾癌人群中位无进展生存期(PFS)超过12个月的临床研究。

　　B药+Axitinib(阿昔替尼):紧跟步伐,相继获批一线

　　JAVELIN Renal 101是一项全球性、多中心的Ⅲ期临床试验，对比B药(Bavencio，Avelumab，阿维鲁单抗)联合Axitinib(阿昔替尼)与舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的效果。

　　结果显示，在PD-L1阳性肿瘤患者中，联合用药组与舒尼替尼组中位无进展生存期(PFS )分别为13.8个月和7.2个月;客观缓解率(ORR)分别为55.2%和25.5%。

　　如果不考虑PD-L1表达状态，意向性治疗(ITT)人群Avelumab联合阿昔替尼组中位PFS期为13.8月，舒尼替尼组为8.4月;客观缓解率分别为51.4%和25.7%。本研究的随访时间尚短，总生存数据尚不成熟。

　　基于该临床研究数据，美国FDA于2019年5月批准Avelumab联合阿昔替尼用于PD-L1阳性晚期肾癌患者的一线治疗。

　　T药+贝伐单抗:挑战晚期肾癌一线治疗,暂未获批

　　2018年度美国临床肿瘤学会泌尿生殖系研讨会(ASCO GU)公布了PD-L1单抗Atezolizumab(Tecentriq，阿特利朱单抗)与贝伐珠单抗联合用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究(IMmotion151)。

　　研究共入组915例患者，其中PD-L1阳性患者362例(40%)。结果显示，在PD-L1阳性患者中，联合治疗组中位无进展生存期(PFS)为11.2个月，显著优于舒尼替尼组的7.7个月;客观缓解率(ORR)分别为43%与35%;生存期数据尚未成熟，但统计学显示有利于联合治疗组。

　　而意向治疗(ITT)人群的PFS时间分别为11.2个月与8.4个月，ORR分别为37%与33%。独立评估显示PD-L1阳性患者的PFS在两组分别为8.9个月与7.2个月。不良事件方面，联合治疗组的不良反应发生率明显低于舒尼替尼对照组，但联合治疗组将近16%的患者需要短期应用糖皮质激素治疗处理不良反应。

　　以上研究为晚期肾癌患者受益于免疫联合疗法提供了进一步证据，目前该疗法尚未获批。

　　过继性细胞疗法在摸索中前行

　　过继性细胞疗法是肿瘤免疫治疗的重要分支，是指将体内有抗肿瘤活性的细胞分离出来，在体外进行诱导、修饰、培养后再回输给患者，起到抗肿瘤目的的免疫疗法。过继性细胞疗法在推进免疫疗法的发展中做出了不可磨灭的贡献，尤其是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在血液肿瘤治疗中表现惊艳，成为唯一被FDA批准上市的细胞产品。随后，越来越多的过继性细胞疗法向实体瘤发起冲击，希望在实体瘤的治疗上做出贡献。

　　在肾癌的治疗上，过继性细胞疗法尚处于探索阶段，并未有特别亮眼的成果出现。

　　01、CAR-T疗法尚无建树

　　嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在血液肿瘤的治疗上表现惊艳，并且已有研究显示对部分实体瘤，如肝癌、乳腺癌、脑瘤等的治疗上也表现一定的优势，但在肾癌治疗领域，CAR-T疗法尚无明显建树。

　　但在2019年德国癌症免疫疗法协会上，公布了两种CAR-T疗法在治疗转移性肾细胞癌(mRCC)上的早期治疗结果。

　　试验主要结果如下：

　　迄今为止没有观察到剂量限制性毒性，也没有任何迹象表明任一产品具有靶向非肿瘤的毒性;在1×106/kg剂量水平下，观察到CAR-T产物在血液中的含量高达80,000拷贝/g;

　　抗肿瘤活性的早期放射学证据表明，最佳反应为稳定疾病;

　　对7名患有转移性肾细胞癌的患者进行了CAR-T治疗，在对患者进行约140天的随访后，发现有6名患者的病情得到稳定。

　　此次采用的两种CAR-T治疗分别是CCT301-38和CCT301-59。这两种CAR-T疗法最核心的区别在于它们的靶向抗原不同。CCT301-38的靶向抗原是AXL，而CCT301-59的靶向抗原是ROR2。根据肿瘤患者体内抗原的不同，这两种CAR-T疗法可以择其一与抗原特异性结合，从而治疗癌症。值得一提的是，该公司本次公布的早期临床数据是这两种CAR-T疗法的首次人体试验数据。

　　该研究为两种CAR-T在肾细胞治疗中的安全性提供了证据支持，也说明CAR-T疗法在肾癌治疗领域有一定的潜力，需要进一步研究。

　　02、TILs用于肾癌治疗存在争议

　　过继细胞治疗转移性肾癌的历史可追溯到超过 30 年前。肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)疗法应用于 肾细胞癌(RCC )中一直都有争议。大多数实体癌的研究表明肾癌患者能受益于TIL 的含量增加，而另一些研究中发现高浓度的 CD8 TIL 与不良临床结果有关。

　　先前的临床试验中表明，TIL过继性细胞治疗 RCC 受益有限。其中一些TIL 治疗试验反应率差异性较大。一项纳入 36 例患者的单中心研究，患者接受 TIL 和低剂量 IL-2 治疗，整体反应率为 34.6%。一项 III 期多中心临床试验比较 TIL+IL-2 和 IL-2 单独治疗，未发现 TIL 治疗的优势。

　　与其他T细胞疗法(如改造T细胞受体、嵌合抗原受体)相比，TIL疗法的主要优势在于， 它可以同时靶向多个新抗原，大大降低肿瘤细胞的逃脱风险。事实上，肾肿瘤微环境中，TIL 中PD-1高度表达，形成高度免疫抑制环境。通过检查点的抗体阻断PD-1及其配体PD-L1，消除T细胞受到的肿瘤抑制，有望提高肾癌治疗效果。

　　因此，将TIL疗法与免疫检查点抑制剂合用，阻断肿瘤抑制通路，将会是一种潜在提高反应率、延长生存期的有效方法。

　　肿瘤疫苗小有成就

　　肿瘤疫苗是免疫疗法的又一个重要分支，也是肿瘤免疫治疗领域的研究热点，其原理是通过各种形式将肿瘤抗原信号导入体内，激活机体的免疫反应，利用自身免疫功能杀灭肿瘤细胞，起到抗肿瘤的效果。

　　在肿瘤免疫治疗领域，肿瘤疫苗被寄予厚望，被称为最有希望攻克肿瘤的方法。肿瘤疫苗在多种实体瘤的治疗中已表现出初步优势，同样在肾癌治疗中也小有成就。

　　有研究显示，肿瘤疫苗伊利沙定和舒尼替尼联合用于转移性肾细胞癌一线治疗，与舒尼替尼单药治疗相比，客观缓解率(ORR)几乎翻倍，证实伊利沙定在晚期肾癌一线治疗中的巨大潜力。

　　MERECA 2期临床试验中，共纳入了88名新诊断的中度和预后不良的转移性肾细胞癌患者，最终可以评估患者70名。

　　结果显示，伊利沙定(ilixadencel)联合治疗组中有5名(11%)完全缓解者，随访30-33个月时，他们全部还活着。而在仅接受舒尼替尼的对照组中，仅有1名(4%)完全缓解者，但在41个月后死亡。

　　伊利沙定(ilixadencel)联合治疗组的总生存率为54%，而舒尼替尼单药治疗组为37%;伊利沙定(ilixadencel)联合治疗组客观缓解率(ORR)为42%，而舒尼替尼组仅为24%，几近翻倍。

　　伊利沙定(ilixadencel)是一种树突细胞疫苗。是将健康人血液中提取的树突细胞在体外进行激活，制备成疫苗，再注射到患者的肿瘤部位。疫苗在进入患者体内后相当于是免疫触发剂，可激活患者自身的免疫细胞，启动免疫反应，对自身肿瘤细胞和肿瘤组织进行杀伤。

　　这款疫苗对于肾癌患者来说是一个新的希望，这次伊利沙定(ilixadencel)在晚期转移性肾细胞癌一线治疗上的初步胜利也将鼓舞研究者更进一步的研究。

　　另外，还有一些治疗性疫苗处于临床研究阶段，如同样基于树突细胞的疫苗LANEX-DC在多种实体瘤中，包括肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等表现出有效性。

　　还有基于肿瘤新抗原的疫苗NeoVax，目前正在脑瘤、肾癌、黑色素瘤中开展临床试验，在脑瘤的临床数据显示中位无进展生存期(PFS)达到16.8个月。

　　综上，在免疫疗法快速发展的当下，肾癌患者也在免疫疗法中有所受益，尤其是随着多款免疫检查点抑制剂的获批，肾癌正式进入免疫治疗时代。而相比于单药治疗，免疫联合疗法在改善肾癌治疗效果方面更有优势。

　　随着肿瘤治疗研究的不断深入，科学家已经意识到单靠某一种方法攻克肿瘤可能性极小，因此多疗法联合使用成为临床治疗趋势。我们也期待随着免疫治疗技术的不断发展，肾癌患者终将战胜疾病，赢得长久生存获益!

　　参考资料

　　1.https://www.sohu.com/a/315434592_100199817

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　　5. http://oncol.dxy.cn/article/140104

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　　7.http://hmjb.hmrsj.haimen.gov.cn/hmzc/jk/content/a6da735f-22b9-4080-9cbb-c4bcad7db935.html