直播预告|肺癌靶向治疗,肺癌基因突变靶点及肺癌临床试验最新研究

　　关键词:肺癌靶向治疗,肺癌基因突变靶点,EGFR,ALK,ROS1,RET,MET,NTRK,NRG1,FGFR,肺癌临床试验

　　真实世界研究(Real World Study, RWS)是起源于实用性的临床试验，特点是在较大的样本量基础上，根据患者的实际病情和意愿选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗。

　　其特点包括：

　　1)研究的实施地点以及干预条件为真实的临床实践环境;

　　2)受试者的选择一般不加特别的限制条件;

　　3)干预措施和临床实际一样，并可由患者和医师进行交流而改变干预方法;

　　4)需要良好设计的数据库，并记录患者长期随访结果。

　　直播课|知否知否——肺癌的真实世界研究团队EGFR融合真实世界研究

　　2018年6月，我们团队在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中EGFR融合基因的流行病学数据，在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有2名(0.08%)被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的EGFR-RAD51和EGFR-SEPT14融合，但未发现其他EGFR融合亚型。该两名患者被认为分别对厄洛替尼和埃克替尼有部分反应[2018ASCO e13538]。

　　
2018ASCO e13538

　　团队EGFR激酶域复制真实世界研究

　　2018年11月，我们团队在ACLC年会上以壁报交流形式首次报道中国人群非小细胞肺癌中EGFR酪氨酸激酶域复制(EGFR KDD)的流行病学数据，在3279例非小细胞肺癌标本中发现只有1名(0.03%)，该亚型为18-25区域连续重复，但未发现其他类型EGFR KDD。该患者被认为对埃克替尼有部分反应[2018ACLC P089]。随后2019年4月，我们团队又在AACR上以壁报交流形式公布16例EGFR KDD，其中肺癌9例(0.13%)，结直肠癌1例(0.08%)，肝胆管癌1例(0.17%)，软组织肿瘤1例(0.32%)，其他肿瘤4例(0.22%)，并在国际上第一次公布中国人群的第二个亚型17-25区域连续重复，第三个亚型14-26区域连续重复，第四个亚型18-26区域连续重复，其中肺癌的9例患者均对EGFR-TKI有部分反应[2019AACR #1597]。

　　2018ACLC P089

　　2019AACR #1597

　　团队EGFR少见突变真实世界研究

　　2020年ASCO我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群EGFR少见突变非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后继发耐药机制[2020ASCO e21557]，81.25%的患者获得性耐药后继发T790M点突变，36.25%发生获得性EGFR扩增(部分合并T790M突变)，2.08%发生获得性BRAF突变;2019年6月ASCO我们团队首次公布中国人群EGFR少见突变非小细胞肺癌患者接受埃克替尼治疗后原发耐药机制[2019ASCO e20501]，其中合并BIM多态性，EGFR胞外域共存，原发性MET扩增，原发性ERBB2扩增等可能为EGFR少见突变者接受埃克替尼治疗主要的原发耐药机制。

　　2020ASCO e21557

　　2019ASCO e20501

　　团队EGFR-20ins真实世界研究

　　2020年我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群最大样本量EGFR-20ins突变的多中心研究结果[2020ESMO 1336P]并在Transl Lung Cancer Res(IF=5.132)上发表，研究纳入国内20个中心，192例EGFR-20ins患者，其中119例为IIIB/IV，亚型包括A767_V769dupASV(33/119, 27.73%), S768_D770dupSVD (19/119, 15.97%), N771_H773dupNPH (11/119, 9.24%), A763_Y764insFQEA (2/119, 1.68%) 和其他 (54/119, 45.38%)。以培美曲塞为基础的化疗比以非培美曲塞化疗具有较好的疾病控制率，但有效率仍较低，靶向新药研究如JMT101等新药有望提高EGFR-20ins患者治疗有效率。

　　Transl Lung Cancer Res

　　团队ALK融合真实世界研究

　　2018年ESMO我们团队以壁报发言形式首次公布中国人群ALK融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后继发耐药机制[2018ESMO 1394P]，29%的患者获得性耐药后29%的患者获得性耐药后继发ALK点突变(G1269A，G1202R，L1196M，G1128A，L1152R，L1152V，V1180L，Q1146K，F1174L，E1210K);2020年ELCC我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群ALK融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后原发耐药机制[2020ELCC 191P]，其中合并BIM多态性，SMARCA4 p.E882K，PIK3CA p.E542K，ALK反式易位融合等可能为ALK融合患者接受克唑替尼治疗主要的原发耐药机制。

　　2018ESMO 1394P

　　2020ELCC 191P

　　团队ROS1融合真实世界研究

　　2017年ESMOAsia我们团队以大会发言形式首次公布中国人群ROS1融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后继发耐药机制[2017ESMOAsia 418O]，31%的患者获得性耐药后继发ROS1点突变(G2032R，G2032K，L2026M，S1986F，S1986Y)，其中G2032K仅在亚洲人群中被发现;2018年ESMO我们团队以壁报交流形式首次公布中国人群ROS1融合非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后原发耐药机制[2018ESMO 102P]，其中合并BIM多态性，KIT p.R49C，PTEN p.S59*可能为ROS1融合患者接受克唑替尼治疗主要的原发耐药机制。

　　2017ESMOAsia 418O

　　2018ESMO 102P

　　团队RET融合真实世界研究

　　2018年始，我们团队进行国内首个RET多中心真实世界研究，对我国RET融合融合肺癌患者的病理特征、分子特征与临床预后、化疗治疗、靶向治疗均进行了研究，研究纳入国内10个中心2011-2018年62例非小细胞肺癌(50例IIIB/IV)RET融合患者，其中41例为KIF5B-RET，15 例为CCDC6-RET，另外6例为其他少见融合伴侣。研究结果发表在《Clin Lung Cancer》上。

　　Clin Lung Cancer

　　团队NTRK融合真实世界研究

　　2018年11月，我们团队在WCLC年会上以壁报交流形式首次报道中国人群肺癌中NTRK融合的流行病学数据，在2719例肺癌标本中发现只有1名(0.04%)，该亚型为TPM3-NTRK1融合，但未发现其他类型NTRK融合。该患者被认为对NTRK抑制剂有部分反应[2018WCLC P2.03-09]。随后2020年我们团队又在AACR上以壁报交流形式公布至今为止中国人群最大队列40例NTRK融合，其中肺癌18例(0.26%)，乳腺癌4例(0.21%)，结直肠癌5例(0.38%)，软组织肿瘤11例(3.53%)，头颈部肿瘤1例(0.38%)和其他肿瘤1例(0.05%)，其中大部分已入组对应临床试验[2020AACR #38]。

　　2018WCLC P2.03-09

　　2020AACR #38

　　团队NRG1融合真实世界研究

　　2014年开始，我们开展了一项关于基于RNA检测技术在中国人群非小细胞肺癌NRG1融合的多中心研究。截止2018年12月，我们共分析了2743例非小细胞肺癌患者病例数据，其中仅有一名(0.04%)患者存在NRG1融合。

　　患者，男，55岁，无吸烟史，病理诊断为肺腺癌，NGS检测发现CD74-NRG1融合，并无KRAS、EGFR、ALK、ROS1、RET或其他已知的驱动基因突变。使用阿法替尼治疗后，有部分反应(PR)[2019ESMOAsia 527P]。

　　2019ESMOAsia 527P

　　团队FGFR融合真实世界研究

　　2019年6月，我们团队在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中FGFR融合基因的流行病学数据，在2743例非小细胞肺癌标本中发现19名(0.69%)被诊断患有肺腺癌的患者检出1例FGFR1-TACC1，3例FGFR2-TACC2，12例FGFR3-TACC3，1例FGFR1-PLAG1，1例FGFR1-RP1和1例FGFR2-MCU。部分患者被认为对安罗替尼有部分反应[2019ASCO e13001]。

　　2019ASCO e13001

　　团队MET融合真实世界研究

　　2018年6月，我们团队在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中MET融合基因的流行病学数据，在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有1名(0.04%)被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的MET⁃ATXN7L1融合，但未发现其他MET融合亚型。该患者被认为对克唑替尼有部分反应[2018ASCO e13539]。2018 年9月，我们团队在WCLC报道第1例肺腺癌患者由于EGFR TKI耐药导致的MET⁃UBE2H融合。其在使用克唑替尼后表现出显著和持久的抗肿瘤反应，并获得持续的部分缓解。该融合基因被认为是一种对EGFR⁃TKI 的新型耐药基因重排[2018WCLC P3.CR-09]。

　　2018ASCO e13539

　　2018WCLC P3.CR-09

　　团队MET KDD真实世界研究

　　2019年4月，我们团队在AACR上以壁报交流形式公布11例MET KDD，其中肺癌6例(0.09%)，其他肿瘤5例(0.28%)，并在国际上首次公布中国人群的第一个亚型为15-21区域连续重复，第二个亚型为14-17区域连续重复，第三个亚型为15-16区域连续重复，第四个亚型12-21区域连续重复，其中肺癌的患者对MET-TKI有部分反应[2019AACR #1597]。

　　2019AACR #1597

　　团队MET 14跳跃突变真实世界研究

　　2019年4月我们团队在ELCC上报道中国人群非小细胞肺癌中MET 14跳跃突变的流行病学数据，在2926例非小细胞肺癌标本中发现了31名(1.06%)MET 14跳跃突变，亚型包括X1009_spilce(10例)，X963_spilce(6例)，D1010H(5例)，D1010N(3例)，X1008_spilce(1例)，X1006_spilce(1例)，X1007_spilce(1例)，D1010Y(1例)，Y1003S(1例)，D1002G(1例)和P1008A(1例)。其中部分已入组对应临床试验或克唑替尼治疗[2019ELCC 14P]。

　　2019ELCC 14P

　　团队MET扩增真实世界研究

　　A、MET原发扩增：在肺腺癌中发生率约为1%-5%。MET扩增低水平时携带其他驱动基因异常比例约为50%，但高水平扩增时未发现伴有其他驱动基因异常。同时低水平对靶向药的有效率0，高水平时对靶向药的有效率在67%。我们团队相关原发性MET扩增国内多中心回顾性研究首次在Clin Lung Cancer上公布。

　　B、继发性MET扩增：EGFR突变患者经过长时间EGFR-TKI抑制剂治疗之后所出现的一种耐药形式。在第一、二、三代EGFR-TKI应用平均九个月之后，15%-20%的患者会出现MET扩增。因为MET基因扩增导致的MET基因拷贝数增加则会引起EGFR-TKI的耐药。所以，MET扩增是导致NSCLC(非小细胞肺癌)患者EGFR-TKI耐药的重要因素!我们团队相关继发性MET扩增国内多中心回顾性研究首次在J Transl Med上公布。

　　Clin Lung Cancer

　　J Transl Med

　　团队KRAS突变真实世界研究

　　2018年始，我们团队进行一项KRAS突变多中心真实世界研究，对我国KRAS突变型肺癌患者的病理特征、分子特征与临床预后、化疗治疗、靶向免疫治疗均进行了研究，研究纳入国内8个中心75例非小细胞肺癌KRAS患者，其中G12C(33%)，G12V(19%)，G12A(12%)，G12D(12%)，其他类型包括G12S，G12R，G13D，G13C和G13S。研究结果发表在Transl Oncol上。

　　Transl Oncol

　　团队BRAF融合真实世界研究

　　2018年6月，我们团队在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中BRAF融合基因的流行病学数据，在2410例非小细胞肺癌标本中发现只有1名(0.04%)被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的TRIM24-BRAF融合，但未发现其他BRAF融合亚型。该患者被认为对BRAF抑制剂有部分反应[2018ASCO e13537]。

　　2018ASCO e13537

　　团队BRAF KDD真实世界研究2019年4月，我们团队在AACR上以壁报交流形式公布12例BRAF KDD，其中肺癌2例(0.03%)，乳腺癌1例(0.05%)，结直肠癌3例(0.23%)，头颈部肿瘤2例(0.77%)，其他肿瘤4例(0.22%)，并在国际上公布中国人群的第一个亚型为10-18区域连续重复，其中肺癌患者对BRAF-TKI有部分反应[2019AACR #1597]。

　　2019AACR #1597

　　团队BRAF突变真实世界研究

　　2018年始，我们团队进行一项BRAF突变的多中心真实世界研究，对我国BRAF突变型肺癌患者的病理特征、分子特征与临床预后、化疗治疗、靶向免疫治疗均进行了研究，研究纳入国内9个中心66例非小细胞肺癌BRAF突变型患者(41例IIIB/IV期)，其中I类改变23例，II类改变5例，III类改变5例和其他类型8例。研究结果发表在Transl Cancer Res上。

　　Transl Cancer Res

　　团队ERBB2融合真实世界研究

　　2019年6月，我们团队在ASCO年会上首次报道中国人群非小细胞肺癌中ERBB2融合基因的流行病学数据，在2743例非小细胞肺癌标本中发现8名(0.29%)被诊断患有肺腺癌的患者检出新型的TNS4-ERBB2、ERBB2-CD79B、IGFBP4-ERBB2、ERBB2-PSMD3、SEZ6-ERBB2、ERBB2-PGAP3、ARL5C-ERBB2和B3GNTL1-ERBB2融合，但未发现其他ERBB2融合亚型。部分患者被认为对阿法替尼有部分反应[2019ASCO e13002]。

　　2019ASCO e13002

　　2020年9月14日，特别邀请湖南省肿瘤医院张永昌博士和国内肺癌领域冉冉升起的新星-王栋博后针对肺癌真实世界的研究，带病友们详细解读靶向药物真实世界研究及备受关注的临床研究项目。

　　直播内容

　　1、肺癌真实世界的研究

　  2、长三角肺癌协作组少见变异招募阶段总结

　　3、靶向药物临床试验研发进展

　　直播预告

　　2020年9月14日(周一) 19：30

　　主讲嘉宾介绍

　　张永昌

　　湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院肺胃肠肿瘤内科

　　医学博士 中南大学、南华大学硕士研究生导师

　　国家自然科学基金获得者

　　湖南省优秀青年科学基金获得者

　　湖南省省委组织部“湖湘青年英才”

　　湖南省科技人才托举工程“年轻优秀科技人才”

　　湖南省“225”人才工程项目优秀科技人才

　　长沙市第五届“十大杰出青年科技人才”

　　5项国家级专业委员会委员

　　6项省级专业委员会委员、青委会副主任委员

　　Ann Transl Med杂志editor(IF=3.6)

　　近5年以第一作者或通讯作者在Lancet Oncol、J Clin Oncol、J Thorac Oncol、Am J Gastroenterol、Oncogene、Eur J Cancer、JAMA Network Open及Lung Cancer等杂志发表SCI论文32篇

　　中国抗癌协会(CACA)肿瘤微创治疗专业委员会消融治疗分会常委

　　王栋

　　东部战区总医院(南京大学医学院附属金陵)呼吸与危重症医学科 主治医师 医学博士 博士后

　　美国临床肿瘤学会(ASCO)会员

　　美国癌症研究协会(AACR)会员

　　欧洲临床肿瘤协会(ESMO)会员

　　国家肺癌研究协会(IASLC)会员

　　苏浙闽皖肺癌MDT中青年沙龙成员

　　主要从事胸部肿瘤临床及纳米工程转化研究，以壁报交流形式曾在ESMO、WCLC、ELCC、ESMOAsia等国际会议壁报交流10余项，主持或参与国自然及省部级以上课题6项，在Acs ApplMater Inter、Autophapy、Transl Lung Cancer Res等SCI杂志发表论文10余篇，累及影响因子50余分，单篇最高影响因子8.758，数次参与肺癌专业学术著作编撰

　　NTRK,c-MET,ROS1,ALK靶点及临床试验介绍

　　01、横跨十大癌症!广谱抗癌药恩曲替尼临床招募中

　　2019年8月，FDA加速批准了全球第三款广谱抗癌药Entrectinib(Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101)上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。在TRK融合癌患者的三项大型临床试验汇总数据显示，恩曲替尼的总缓解率ORR为57%，其中7.4%的患者完全缓解(肿瘤全部消退)。并且对于特定的人群，恩曲替尼的有效率能达到100%。

　　在研究中4例TPR-NTRK1融合的患者，客观缓解率达到了100%。

　　近期罗氏公司宣布，抗癌药恩曲替尼针对成人实体瘤的临床试验终于正式在国内开始招募患者了!

　　成人实体瘤招募信息

　　这项 Entrectinib治疗携带 NTRK1/2/3、ROS1或 ALK基因重排的局部晚期或转移性实体瘤患者的开放性、多中心、全球性 II期篮式研究，来确定携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的每类实体瘤患者人群(篮子)接受Entrectinib治疗后的客观缓解率(ORR)。

　　试验分期:II期

　　入组条件(部分)

　　1. 经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据Foundation Medicine, Inc.或CLIA认证或同等机构认可的当地诊断实验室采用任何核酸类诊断检测方法进行的检测，该肿瘤携带一种预计分别转化成具有一个功能性TrkA/B/C、ROS1 或ALK激酶结构域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排，且不同时存在第二种致癌因素(例如EGFR、KRAS);

　　2. 对于通过当地实验室分子检测入组的患者，要求提交存档或新鲜的肿瘤组织(除非存在医学禁忌)，在Foundation Medicine, Inc.(不服不行!全球肿瘤基因检测行业标杆-Foundation Medicine!)或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心分子检测;

　　3. 根据当地采用RECIST v1.1进行的评估，疾病可测量。

　　02、靶向ROS1,TQ-B3101潜力非凡

　　ROS1是继靶向药物研发最多的EGFR靶点与疗效惊人的“钻石突变”ALK之后，肺癌患者、尤其是非小细胞肺癌患者应当重点关注的又一重要突变位点。

　　针对ROS1靶点的已获批药物整体疗效较好，且在研药物种类繁多，患者生存希望比较乐观。目前，多种针对ROS1靶点的靶向药物已经获得FDA批准或NCCN指南推荐，另有多款药物在研，有望在未来投入临床，服务于患者。

　　一款由国内药企正大天晴药业集团自主研制的ROS1靶点新药TQ-B3101在Ⅰ期试验中展现出了卓越的疗效。在发布于2020 ASCO年会上的数据中，在接受350 mg bid治疗的8例患者中，整体缓解率达到了87.5%;此外，TQ-B3101同样具有通过血脑屏障的能力，在基线有脑转移的8例患者中，整体缓解率达到了62.5%。基于这项卓越的一期数据，二期临床试验也顺利开展了，共28家临床机构参与，目前正在招募患患者。

　　试验名称

　　评价TQ-B3101胶囊单药治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床研究

　　入组标准(部分)

　　1.患者年龄≥18岁;

　　2.ECOG评分0~1分，预期生存期超过3个月;

　　3.通过组织学或细胞学证明诊断为局部晚期或转移性非小细胞肺癌;

　　4.提供ROS1阳性书面报告，或在入组前提供组织学标本、活检组织标本送中心实验室进行检测，并确认为ROS1阳性;

　　5.既往接受过不超过2个化疗方案(若接受超过2个化疗方案，则需再次进行检测，且检测结果确认为ROS1阳性)。

　　03、C-MET新药层出不穷,国内自主研发药物锋芒初现

　　MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。

　　近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib(卡马替尼，又名INC280)是目前研究数据相对较多的3个药物。

　　在3月25日，Tepotinib被日本厚生劳动省批准用于治疗携带MET基因改变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，成为全球首个口服MET抑制剂。除此之外，卡马替尼作为一种口服的高选择性小分子MET抑制剂，于2020年5月6日被美国FDA批准上市。

　　此外，国内自主研发的多款针对C-MET的药物也取得了巨大突破，比如沃利替尼治疗MET外显子14跳变的31例肺癌患者中，有17例患者病情缓解，12例患者病情稳定，疾病控制率达94%;伯瑞替尼在36例可评估疗效的患者中，客观缓解率(ORR)为30.6%(11/36) ，疾病控制率(DCR)为94.4% (34/36)。

　　04、ALK阳性克唑替尼耐药后,"国药之光"

　　CT-707是一款我国自主研发的创新药物，为二代ALK抑制剂药物，主要针对克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者。CT-707也是曾被誉为“国药之光”的重要创新药物，Ⅰ期临床试验中，初治患者客观缓解率87.5%，克唑替尼耐药患者客观缓解率83.3%，两类患者疾病控制率均可达到100%。

　　试验名称

　　评价CT-707治疗克唑替尼耐药的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者有效性和安全性的II期多中心临床研究

　　入组标准(部分)

　　1.年龄18~75岁，男女不限;;

　　2.患者接受克唑替尼治疗耐药;

　　3.组织学或细胞学检查证实的ALK阳性晚期非小细胞肺癌;

　　4.详细纳入及排除标准可咨询e药安全。

　　更多精彩内容请在2020年9月14日准时进入直播间。随着医学发展，肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。我们期待靶向疗法能在未来几年攻克更多的瓶颈，让我们共同期待。