最热胃癌基因靶点CLDN18.2(Claudin 18.2)新药新疗法填补治疗空白

　　长期以来，胃癌的靶向治疗药物比较匮乏，目前已经获批的仅有针对HER2的曲妥珠单抗及抗血管生成类药物阿帕替尼和雷莫芦单抗。但胃癌中HER2阳性突变型仅占10%~20%，阳性率基本不超过25%，有可能受益于此类药物的患者比例并不高。

　　除了“老牌”靶点HER2，目前备受临床研究关注、最具潜力的“新兴”靶点Claudin 18.2(CLDN18.2)也是患者应当进一步了解的。Claudin 18.2在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近60%，从靶向药物到CAR-T细胞免疫疗法都有研究项目正在进行，可以说是最有潜力成为下一个治疗突破的诞生之处的、患者的希望之星了。

　　紧密连接蛋白 18.2(Claudin 18.2)

　　新兴靶点填补胃癌靶向治疗多年空白

　　可能存在该靶点的胃癌患者超过半数，大量患者可能获得治疗机会

　　// 关键词：新兴靶点，阳性率60%

　　// 获批药物：暂无

　　Claudin 18.2属于紧密连接蛋白家族中的一种亚型，在多种肿瘤组织中高度表达，比如胃癌(60%~80%)、胰腺癌(50%)、食管癌(30%~50%)和肺癌(40%~60%)等，但是在正常组织中几乎没有表达，因而具有出色的治疗潜力。即使是在胃癌转移病灶中Claudin 18.2同样有较高的表达水平，这样的特点使Claudin 18.2成为了一个颇具潜力的靶向治疗与免疫治疗新靶标。

　　与老牌靶点HER2相比，Claudin 18.2最大的特点在于，具有这一靶点的患者数量约占全部胃癌患者的50%~60%。这意味着，过半数的患者能够跨过“突变类型”这个门槛，有机会使用这一靶点的药物。

　　多项研究正在进行中,胃癌患者的"希望之星"

　　目前，针对Claudin 18.2靶点的研究方向主要分为靶向药物与CAR-T细胞免疫疗法两类。值得骄傲的是，在这两个方向，我国研究团队都走在世界的前列，在研项目已有十余项，其中3款单抗药物、1款双特异性抗体药物及1项CAR-T疗法已经申报了临床试验。

　　01、中国研发,全球首款靶向Claudin 18.2的CAR-T疗法

　　就在今年，FDA批准了由我国科济生物自主研发的CT041人源化抗claudin18.2自体嵌合抗原受体CAR-T细胞用于治疗Claudin18.2阳性的胃及胃食管连接处或胰腺腺癌患者的新药研究许可。这是世界上首款靶向Claudin 18.2的CAR-T疗法，预计将于2020年第三季度将Ⅰb期临床试验拓展至美国地区。

　　目前，这款新疗法的临床前研究及小样本量研究结果都非常出色。在2019年ASCO大会上，来自北京大学肿瘤医院的胃肠道肿瘤专家沈琳院长公布了Ⅰa期临床试验的结果，采用CT041治疗12例转移性腺癌(胃腺癌7例，胰腺癌5例)患者，其中11例患者病情可评估，结果显示：

　　1例患者达到完全缓解，

　　2例患者达到部分缓解，

　　5例患者病情稳定，

　　2例患者病情进展。

　　整体来说，客观缓解率达到了33.3%。

　　所有患者均未发生严重不良事件，包括治疗相关死亡或严重神经毒性等。

　　这是新兴靶点Claudin 18.2与新兴细胞免疫疗法的首次联手，初战告捷。而这一次，国内患者也是幸运的，CT041治疗晚期胃及胃食管交界处癌和胰腺癌的临床试验正在招募患者。

　　试验说明

　　开放标签，剂量递增/剂量方案寻找临床研究以评估自体人源化抗claudin18.2嵌合抗原受体T细胞在晚期实体瘤中的安全性，功效和药代动力学。

　　试验分期：Ⅰ期

　　试验药物：CAR-CLDN18.2 T细胞(CT041)

　　靶点：Claudin 18.2

　　癌种：晚期实体肿瘤(晚期胃癌、胃食管交界处癌或胰腺癌)

　　纳入标准

　　1.年龄18~75岁，男性或女性;

　　2.患有病理证实的晚期实体瘤(晚期胃癌、胃食管交界处癌或胰腺癌)，且未曾进行标准全身治疗;

　　3.Claudin 18.2 IHC染色阳性;

　　4.预期生存期>12周;

　　5.详细纳入及排除标准可联系全球肿瘤医生网医学部。

　　02、全球首款Claudin 18.2单抗Zolbetuximab已获FDA和欧盟双认证为孤儿药

　　与CAR-T疗法不同，Claudin 18.2靶向药物的“全球首款”由一家来自德国的、名不见经传的公司Ganymed斩获。2016年ASCO大会上，Ganymed公布了其在研药物Zolbetuximab(IMAB362)治疗晚期胃及胃食管交界处腺癌的疗效数据，一跃成为会上最大黑马。

　　大会上公开的数据显示，采用Zolbetuximab+CAPOX化疗方案治疗局部晚期或转移性胃癌患者，中位无进展生存期为7.9个月，中位总生存期13.2个月;仅采用CAPOX化疗方案治疗的患者，中位无进展生存期为4.8个月，中位总生存期为8.4个月。采用Zolbetuximab治疗，患者的无进展生存期和总生存期延长了近一半!

　　在2019年公开的Ⅱ期研究数据中也证实，Zolbetuximab治疗晚期胃癌或胃食管交界处癌或食道腺癌患者，临床获益率达到23%。

　　根据患者肿瘤体积的变化可以看出，病灶中存在Claudin 18.2靶点的癌细胞比例≥70%的患者，对于Zolbetuximab有着更加显著的反应，肿瘤体积的缩小程度以及疾病控制率显著高于Claudin 18.2靶点比例<70%的患者。

　　当然，目前这一研发成果已经被日本安斯泰来制药收购，加强了在东南亚地区拓展。在推进国外研究进展的同时，Zolbetuximab正为踏入中国市场而做出努力，Ⅲ期临床试验计划招募约40%的中国患者。

　　而就在近期，Zolbetuximab治疗局部晚期不可切除或转移性胃及胃食管交界处腺癌患者的临床试验获得国家药品监督管理局批准，正式开始在中国范围内招募患者了!

　　试验分期：Ⅲ期

　　试验药物：Zolbetuximab(IMAB362)+CAPOX(卡培他滨+奥沙利铂)

　　靶点：Claudin 18.2

　　癌种：局部晚期不可切除或转移性胃及胃食管交界处腺癌

　　纳入标准

　　1.成年患者，年龄≥18岁;

　　2.经组织学证实诊断为胃或胃食管交界处腺癌;

　　3.接受临床试验前28天内经影像学证实为局部晚期不可切除或转移性疾病;

　　4.接受临床试验前28天内，根据RECIST1.1，经当地医院或医疗机构评估为放射学可评估的疾病(可测量和/或不可测量)。对于仅有1个可评估病灶且在随机化前≤3个月曾接受过放疗的患者，病灶必须在既往放疗区域外或在放疗后仍然进展;

　　5.受试者的肿瘤有≥75%肿瘤细胞表达CLDN18.2，中心实验室IHC检测确定有中至重度膜染色;

　　6.HER2阴性;

　　7、ECOG评分0~1分;

　　8.详细纳入及排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　03、我国首款自主研发Claudin 18.2单克隆抗体药物AB011已经获得药监局许可开启临床试验

　　除CAR-T疗法外，科济生物在靶向Claudin 18.2的单克隆抗体药物领域也有研究。2019年12月4日，科济生物宣布其自主研发的重组人源化抗Claudin 18.2单克隆抗体注射液(AB011)获得国家药品监督管理局的许可进行临床试验，用于治疗Claudin 18.2阳性的实体瘤患者。

　　04、我国自主研发TST001已获得FDA批准开启临床试验

　　2020年4月20日，创胜集团宣布其苏州子公司迈博斯生物开发的靶向Claudin 18.2的人源化单克隆抗体新药TST001已经获得FDA爆发的新药临床试验许可。TST001是一种人源化的高亲和力抗Claudin 18.2抗体药物，通过抗体依赖性细胞毒性对癌细胞造成杀伤。在临床前研究与动物研究中，TST001都展现出了良好的疗效与耐受性。

　　05、比鼠抗体更加稳定可靠——人源化兔抗体药物ASKB589问世

　　目前，临床上几乎所有常见的抗体药物均来自于试验鼠，但自2019年以来，FDA先后批准了两款兔抗体药物，即用于治疗湿性老年性黄斑病变的Beovu及用于治疗偏头痛的Vyepti。自此，“兔抗体”这一概念正式走入患者的视野。

　　与鼠抗体相比，兔抗体具备五种优势：

　　①抗体谱更广泛、免疫源性更弱;

　　②免疫球蛋白结构更简单;

　　③特异性和亲和力更高;

　　④更易于人源化;

　　⑤优质单抗药的候选应用。

　　这样的特点使兔抗体在抗癌药物中受到了关注。ASKB589正是一款人源化兔抗体药物，相信在未来的临床应用中会展现出更好的潜力。

　　百舸争流,奋楫者先

　　当然，除了上述几种已经获批临床试验的药物以外，还有超过十家机构拥有Claudin 18.2靶点的专利，正在研发新药。针对Claudin 18.2靶点，国内外药企的竞争十分激烈。而这样的竞争为患者们带来的，正是不断涌现的新药，以及治疗疾病的新希望。

　　《礼记》道：“百舸争流，奋楫者先。”众多研发机构如船只争相前行，努力划桨者已经行在了最前面。而他们探寻癌症治疗方案的拼搏奋发的精神将成为船，载着饱受痛苦的患者们驶上抗癌成功的“岸”。

　　治疗癌症的路上，我们从未停止前行。