广谱抗癌药Repotrectinib(洛普替尼、TPX-0005、瑞波替尼)针对ALK/ROS1/NTRK基因融合突变的癌症有效

　　近两年基于特定基因背景的Biomarker而非发病部位的泛癌种药物因其不分年龄，不分癌种，不限分期，有效率超高的特性开启了肿瘤治疗的新篇章，目前，FDA已经批准了四款不限癌种的抗癌药：

　　2017年5月，Keytruda成为全球首个不区分肿瘤来源的免疫药物;

　　2018年11月，Vitrakvi获批上市，成为全球首款不限癌种的广谱靶向药，用于NTRK融合的实体瘤患者;

　　2019年8月，Rozlytrek获批上市，成为全球第三款不区分肿瘤来源的广谱抗癌药;

　　2020年5月，传奇抗癌药LOXO-292加速获批上市，用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和RET融合阳性甲状腺癌三大癌种。

　　这四款新疗法的获批，由于惊艳的临床数据让广谱抗癌药在病友圈声名鹊起!

　　这两天，又一款广谱抗癌药Repotrectinib(代号为TPX-0005，中文译音：瑞波替尼)在癌友圈中刷屏了，因为这款新药不仅对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了86%，超越了恩曲替尼，创下了广谱抗癌药的新记录!并且这款新一代的ROS1，pan-TRK和ALK多靶点抑制剂能够克服几乎所有的ROS1，NTRK1-3和ALK抑制剂产生的耐药问题，因此，对于ROS1，NTRK1–3或ALK重排的患者已经接受过靶向治疗产生耐药后，Repotrectinib将是一种有效的治疗新选择。

　　初识Repotrectinib(TPX-0005、洛普替尼、瑞波替尼)

　　Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，临床证实其效力比克唑替尼高90倍。

　　这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

　　它长这个样子：

　　▲Repotrectinib的分子结构式

　　实际上，对于具有ALK，ROS1或NTRK1–3重排的患者来说，近年来上市的多款靶向药物如克唑替尼，布加替尼，劳拉替尼，恩曲替尼，拉罗替尼已经让生存期显著延长，但是靶向药无法避免的问题就是出现耐药，出现新的突变，比如，在ALK重排的患者中使用艾乐替尼和色瑞替尼治疗后，大约三分之一的患者出现ALK G1202R。在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R，还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。对于NTRK融合的患者接受恩曲替尼治疗后可能出现新的TRKA G595R和TRKC G623R变异。临床上没有很好的治疗方案。repotrectinib的出现让这部分耐药的患者重拾希望!

　　Repotrectinib创下客观缓解率86%最高纪录

　　Repotrectinib(普罗替尼，代号TPX-0005)在体外和体内的临床试验证实，其效力比克唑替尼高90倍。这款药物目前正在进行的临床研究代号为TRIDENT-1。

　　第一阶段临床试验

　　在截止至2019年7月22日的第一阶段数据显示，未接受过TKI治疗的ROS1阳性患者的客观缓解率高达91%。

　　首次人体I / II期临床试验的早期结果证实：11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82%，每日160mg或更高剂量人群缓解率为83%。

　　令人兴奋的是，颅内反应率为100%，临床受益率为100%。超越目前所有的靶向药。

　　有趣的是，先前接受克唑替尼治疗的5名患者再使用repotrectinib治疗，肿瘤均消退。

　　第二阶段临床试验

　　近日最新的2期研究TRIDENT-1的中期数据公布，客观缓解率高达86%!基于此，美国食品药品监督管理局(FDA)有望加快对Repotrectinib的审批上市。下面我们一起来看看这项研究的惊艳数据。

　　此次公布的是截至2020年7月10日第二阶段最新的中期数据，结果表明：

　　初治ROS1阳性非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到86%;

　　经过TKI及化疗的非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到40%;

　　经过TKI但未接受化疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到67%;

　　NTRK阳性TKI经治的晚期实体肿瘤患者，客观缓解率达到50%。

　　这项数据非常振奋人心，也使Repotrectinib有潜力成为ROS1或NTRK阳性肿瘤患者的同类最佳治疗方案，包括TKI初治和TKI经治患者。

　　广谱抗癌新星对多种癌症有效

　　目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性。我们来看下文献中公布的成功案例：

　　晚期非小细胞肺癌初治

　　69岁的M女士在确诊为非小细胞肺癌后出现肝转移和多发性脑转移，经过基因检测后发现存在CD74-ROS1重排，于是M女士参加了I期repotrectinib试验，在每天接受一次40 mg repotrectinib治疗后15个月，肿瘤已经缩小了80%!(PR(-80%))，截至文献发表时，M女士已经持续缓解20月。

　　非小细胞肺癌克唑替尼耐药

　　一位ROS1+患者在克唑替尼治疗后出现复发，复查时发现脑部有多个无明显症状的脑转移病灶，于是开始接受每天40–240 mg repotrectinib治疗，在16个月时，肿瘤缩小了40%(PR(−40%))。

　　不管是初治还是经治，这两位为患者的持续缓解时间都超过了15个月。

　　晚期肺癌完全缓解

　　49岁的W女士在2012年确诊为ROS1融合IV期NSCLC，接受克唑替尼治疗5年出现耐药，2016年检测发现一种新的突变，ROS1G2032R，于是开始接受保底药物劳拉替尼的治疗，仅4个月就出现耐药，临床上没有适合的治疗方案，W女士参加了repotrectinib的临床试验，在用药第二周出现部分缓解，第六周100%的肿瘤全部消退，截至文献发表时仍在接受治疗。

　　NTRK融合分泌性唾液腺癌

　　44岁的C先生于2012年10月出现腮腺肿块，手术后病理确诊为分泌性唾液腺癌(MASC)，2015年肿瘤复发，基因检测发现ETV6-NTRK3重排，于是C先生入组了恩曲替尼的临床试验，半年的部分缓解后出现了耐药，于是又参加了repotrectinib(每天一次40 mg)的I期试验中。在给药的最初几天内，对repotrectinib的反应迅速而显着，治疗8周后出现部分缓解(PR)，多个病灶缩小，包括右脸颊，颈淋巴结，胸壁结节以及肺和胸膜结节，肿瘤缩小了82%。截至文献发表时患者仍在接受治疗已经17个月以上。

　　NTRK融合甲状腺癌

　　68岁的A女士2017年确诊为NTRK融合晚期甲状腺癌，接受全身化疗后，2019年2月开始160 mg QD的剂量使用repotrectinib，第6周肿瘤缩小68%。

　　ROS1融合非小细胞肺癌脑转移

　　41岁的N女士确诊为CD74–ROS1重排非小细胞肺癌。2016年6月开始使用克唑替尼治疗，一年后病情出现进展，基因检测后发现CD74–ROS1和新的ROS1 G2032R 变异。N女士参加了repotrectinib试验，接受治疗后肿瘤缩小36.6%，反应持续时间为7.4个月。

　　案例还有很多我们就不一一介绍了，感兴趣的病友可以咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　国内患者如何接受治疗

　　总结一下，这个靶向药不仅疗效显著，还是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效，并且能够解决临床多种靶点的耐药问题，这也这个药品这么吸引眼球的原因，相信将是下一款C位广谱抗癌新星。目前这款药物在全球范围内进行临床研究，美国，意大利，韩国，中国香港等地知名的癌症中心正在招募患者，想了解详情的患者可以咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ALK,ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。做过基因检测的病友，可以将报告发送至全球肿瘤医生网医学部申请，我们的专家将为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用。

　　请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系。

　　目前已经上市的多款广谱抗癌药：拉罗替尼，恩曲替尼，LOXO-292等仍在国内的招募仍在进行，由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展。以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及，近两年随着国家的重视，加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度，让更多国外的新药好药，也能造福国内的癌症患者。希望这款药物能尽快在国内完成临床试验，顺利上市，造福患者。

　　参考资料：

　　https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/8/10/1227

　　https://tptherapeutics.com/file:///C:/Users/Rossy/Desktop/TRIDENT-1-ESMO-2019-PRINTING-09_17_2019%20(2).pdf

　　https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/13/3287