ROS1靶向药,ROS1突变靶向药有哪些,ROS1基因突变靶向药物对比分析

　　ROS1融合是多种恶性肿瘤的驱动基因，作为NCCN指南推荐的肺癌初诊患者四大必检基因之一，ROS1突变对肺癌患者的影响力明显提升，尤其是近年来针对ROS1突变的靶向药不断涌现，且都表现出不同的优势。本文汇总目前临床可用的ROS1突变靶向药并对各药优劣势进行横纵向对比分析，为患者临床用药提供参考。

　　克唑替尼率先获批,成为ROS1突变的"常驻军"

　　克唑替尼(Crizotinib)是唯一同时获批ALK和ROS1的靶向药物，是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂。

　　在不同临床试验中，克唑替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的客观缓解率(ORR)为54%-80%，中位无进展生存期5-20个月，中位总生存期32.5-51.4个月。

　　2017年3月11日，美国食品与药品管理局(FDA)批准克唑替尼在ROS-1突变型非小细胞型肺癌(NSCLC)的适应症范围。使其成为第一个经FDA批准的ROS-1突变型非小细胞肺癌(NSCLC)靶向药。

　　色瑞替尼有效率达62%,获NCCN指南推荐

　　2017年5月份，JIO发布了色瑞替尼(Ceritinib)用于ROS1重排的非小细胞肺癌的二期临床数据，在数据截止时，中位随访时间为14个月，18例(56%)患者停止了治疗。客观反应率为62%，其中包括1例CR，19例PR，反应持续时间为21个月，疾病控制率(DCR)达81%。中位无进展生存期(PFS)为9.3个月，中位总生存期(OS)为24个月。

　　8例脑转移患者中，有5例(63%)颅内病灶控制。所有患者最常见的不良事件(1级或2级)为腹泻(78%)、恶心(59%)和食欲下降(56%)。

　　研究结果认为色瑞尼替对于ROS1重排的非小细胞肺癌患者具有非常有效的临床活性，而且相对于既往的多线化疗治疗方式更是具有优势。2020年第一版NCCN指南中，NCCN专家组推荐将克唑替尼和塞瑞替尼(均为2A类)作为存在ROS1重排患者的一线治疗。

　　布加替尼脑转移总体缓解率67%,肺癌治疗"多面手"

　　布加替尼(Brigatinib ，AP26113) 是由Ariad公司推出的第二代ALK抑制剂，同时也是ROS1和EGFR靶点的抑制剂。

　　基于一项双臂的、 开放标签的、多中心的I期临床试验(ALTA, NCT02094573)：每日口服90mg的布加替尼(Brigatinib)，总体缓解率达到了48%，脑转移患者的客观缓解率为42%;每日口服90mg的布加替尼(Brigatinib)，但是在一周后剂量上升至每日180mg，客观缓解率为53%，其中脑转移患者的总体缓解率为67%。

　　其中，90mg剂量组则有1个病人达到完全缓解CR。在90mg剂星组，中位无进展时间PFS为9.2个月。180mg剂量组较90mg剂量组的患者，疾病进展或死亡的风险降低45%。

　　基于此，布加替尼也可用于治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者(NSCLC)。

　　病灶明显缩小,卡博替尼可有效逆转ROS1耐药突变

　　临床研究发现，ROS1融合的患者使用克唑替尼耐药的其中个原因就是ROS1基因发生了基因突变，比如G2032R和D2033N突变，更换卡博替尼后可以很好的逆转耐药。

　　2019年WCLC报道了一项关于卡博替尼在ROS1重组肺癌患者中的活性的研究，研究纳入6例患者，均接受过>1种ROS1抑制剂，予卡博替尼60mg，每日一次。最终，2例患者部分缓解，4例患者病情稳定。一位缓解的患者有D2033N突变，病灶缩小92%。另一位缓解的患者有G2032R突变。试验的第一阶段已达到预定终点，正在进入第二阶段。

　　一位56岁非肺腺癌女性，基因检测发现CD74 ROS1,在采用克唑替尼治疗后维持26个月后出现广泛的转移。为了明确原因医生进行了新的活检并开展基因检测，结果发现ROS1 D2033N (C.6097G> A)继发突变。遂更换卡博替尼。4周后肿瘤明显缩小。

　　因此，对于一线克唑替尼耐药的患者，可酌情选用卡博替尼治疗。

　　劳拉替尼一线高效,后线"保底",获NCCN强力推荐

　　劳拉替尼(Lorlatinib)是一种ROS1、ALK双靶点抑制剂。

　　2018年世界肺癌大会(WCLC)报道了劳拉替尼治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床亚组分析，试验包括13例没有接受过克唑替尼治疗的患者，结果显示，劳拉替尼治疗未接受克唑替尼治疗的患者客观缓解率(ORR)达到61.5%，其中1例完全缓解，7例部分缓解，中位无进展生存期(PFS)为21个月。

　　在此队列中，劳拉替尼对脑转移控制效果很好，有颅内转移的患者有效率为66.7%。

　　近期，LUNG CANCER刊登了一篇文章报道了劳拉替尼对ROS1、ALK双靶点的治疗效果。

　　研究纳入了17例ROS1阳性、106例ALK阳性的非小细胞肺癌患者进行研究，其中ROS1阳性亚组中平均年龄为51岁(22-70)，35%有吸烟史(6/17)。11例患者(65%)在接受劳拉替尼治疗前发生脑转移。

　　接受劳拉替尼治疗后，颅外客观缓解率(ORR)为62%(8/13)，颅内ORR为67%(6/9);颅外疾病控制率(DCR)为92%(12/13)，颅内DCR为78%(7/9)。中位治疗持续时间(DoT)为18.1个月;中位总生存其(OS)为90.3个月。

　　总之，无论是一线还是后线治疗，劳拉替尼对于ROS1阳性肺癌患者都是非常好的选择，并且对各线脑转移都有强大的控制能力。基于此，NCCN推荐劳拉替尼用于ROS1阳性、一线治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的序贯治疗。

　　恩曲替尼用于前线治疗后脑转移效果好,获FDA审批

　　恩曲替尼(Entrectinib)是种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂，靶向治疗携带NTRK1/2/3 (编码TRKATRKB/TRKC)、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤。

　　恩曲替尼(Entrectinib)可通过血脑屏障，并且没有不良的脱靶活性。

　　2018世界肺癌大会(WCLC)大会公布了Entrectinib在ROS1 阳性 NSCLC患者应用的疗效和安全性。53例患者中，13.2%的患者末做过全身治疗，39.7%的患者做过1-2线的全身治疗，47.1%的患者接受过23线治疗的患者，43.4%的患者存在脑转移。

　　结果显示，客观缓解率(ORR)为77.4%，其中3例患者完全缓解(CR)，38例患者部分缓解(PR)。在脑转移的亚组中，ORR为73.9%; 无脑转移的亚组中，ORR为80.0%。

　　研究显示，恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌如果没有脑转移，中位无进展生存期可达26.3个月，而对于脑转移患者，客观缓解率可达55%，脑转移病灶持续环节时间为12个月。在这方面，恩曲替尼优于克唑替尼。且作为新一代靶向药，其不良反应发生率和严重程度都比克唑替尼低很多。

　　2019年8月，美国FDA批准恩曲替尼(Entrectinib)用于ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌。

　　洛普替尼一线、二线双开花,表现惊艳

　　洛普替尼(TPX-005、Repotrectinib)是新一代ROS1抑制剂。2019美国临床肿瘤学会年会(ASCO)报道了洛普替尼(Repotrectinib) 治疗ROS1肺癌的更新数据：

　　对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1 +非小细胞肺癌患者，Repotrectinib的有效率达到39%;

　　如果患者既往只接受一线治疗，且使用repotrectinib的剂量大于160 mg/天，客观缓解率(ORR)提高到55%;

　　如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，有效率可高达57%。

　　对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib达到的总缓解率 (ORR) 为82%，160mg剂量的ORR达到83%，并且在颅内有效率方面高达100%!

　　综合分析，目前，克唑替尼和恩曲替尼是ROS1阳性肺癌患者的一线选择，相比之下，恩曲替尼更有优势，而ROS1耐药突变的抑制能力是选择二线ROS1靶向药的重要因素。

　　已知的ROS1靶向药耐药的原因包括: ROS1基因耐药突变，最常见的耐药突变为G2032R;旁路基因异常，如EGFR、HER2、ALK、MET、BRAF、KRAS基因异常;病理类型转化。大约一半的耐药是因为ROS1基因出现耐药突变。

　　临床前研究结果显示，对于最常见的耐药突变G2032R以及D2033N，洛普替尼(Repotrectinib)都有较强的抑制能力，而对其他耐药突变的抑制能力目前仍不清晰。劳拉替尼对除G2032R外的常见耐药突变有较强的抑制能力，卡博替尼对各种耐药突变均有较强的抑制能力。

　　目前抗耐药临床研究较多的是劳拉替尼和洛普替尼(Repotrectinib)。劳拉替尼治疗耐药的ROS1阳性患者的客观缓解率为27%，洛普替尼(Repotrectinib)则为39%，而且洛普替尼(Repotrectinib)还有加量大招，当剂量增加到160mg及以上，每天1次，客观缓解率可达55%。

　　此外，治疗最常见的耐药突变G2032R,劳拉替尼没有客观缓解病例，而洛普替尼(Repotrectinib)的客观缓解率达40%。

　　总体来说，洛普替尼(Repotrectinib)优势明显，但劳拉替尼现已获准上市(适用范围ALK阳性)，药品更容易获得，功效也可接受。当劳拉替尼也耐药时，洛普替尼(Repotrectinib)可做为三线保底药品，但购药便利性仍是难题。假如无法获取Repotrectinib，那么卡博替尼也可以考虑，但是要注意副作用。

　　随着分子检测技术的发展，靶向药的研发达到空前高涨的时期，而对于ROS1阳性的NSCLC患者临床用药原则，NCCN给出了标准路线。

　　另外，以上药物除克唑替尼外，均未在国内上市，国内患者用药的便利性仍然受到很大限制。近期，一款由国内药企自主研制的ROS1靶点新药TQ-B3101以优秀的数据惊艳亮相2020 美国临床肿瘤学会年会(ASCO)，或许能为国内患者用药提供新的选择。

　　TQ-B3101 临床Ⅰ期试验共纳入30例患者，其中27例为肺癌患者。根据患者接受的TQ-B3101治疗剂量不同，研究共将患者分为7个剂量递增组别和2个剂量扩展组别(350 mg bid/300 mg bid)。

　　结果显示：

　　在全部患者中，整体缓解率为62.5%;

　　在接受350 mg bid治疗的8例患者中，整体缓解率达到了87.5%;

　　在基线有脑转移的8例患者中，整体缓解率达到了62.5%。

　　试验表明，在提高整体缓解率的基础上，TQ-B3101能够很好的透过血脑屏障，对于脑转移患者控制情况非常好。目前这一药物的临床试验仍在进行中，并且患者招募也在继续，有需要用药的患者可向全球肿瘤医生网医学部发起申请。

　　主要纳入标准

　　1、患者年龄≥18岁;

　　2、ECOG评分0~1分，预期生存期超过3个月;

　　4、通过组织学或细胞学证明诊断为局部晚期或转移性非小细胞肺癌;

　　5、提供ROS1阳性书面报告，或在入组前提供组织学标本、活检组织标本送中心实验室进行检测，并确认为ROS1阳性;

　　6、既往接受过不超过2个化疗方案(若接受超过2个化疗方案，则需再次进行检测，且检测结果确认为ROS1阳性);

　　7、距离首次研究用药前28天，经影像学证实，至少存在1处脑部病灶除外的可评价的靶病灶(实体病灶);

　　8、主要器官功能正常。

　　我们期待，不论国际国内都可以更多的靶向药获批上市，为临床患者用药提供更多选择，期待ROS1靶向药的出现能够改变更多肺癌患者的命运。

　　参考资料

　　1.https://mp.weixin.qq.com/s/VmCW9ZmMfyt1VBUCWosi5g

　　2.https://www.sdkangtu.com/id8324104.html

　　3.http://www.mzjhkepu.com/cancer/article/50749

　　4.http://www.360doc.com/content/19/0805/18/52645714_853162283.shtml

　　5.https://mp.weixin.qq.com/s/zOW1mFS1hePQddfZ8L1eKA