非小细胞肺癌c-MET抑制剂伯瑞替尼临床试验和谷美替尼(SCC244)临床试验招募进行中

　　提到非小细胞肺癌有效率最高的靶向药物，大家首先想到的可能是被称为“钻石”靶点ALK的靶向药物。事实上，除了ALK，还有一个靶点的靶向药物整体有效率高、安全性良好，同样受到研究者的关注。

　　络氨酸激酶受体(MET)最早发现于20年前，近年来，针对这一靶点的药物研究持续发展，获批药物及在研药物数量迅速增加，患者的治疗情况获得显著改善。

　　新星亮相!已获批药物疗效出众

　　//从突破性疗法到孤儿药,全球首款c-MET抑制剂在日本获批

　　Tepmetko®(Tepotinib)是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的c-MET抑制剂药物。2020年3月25日，日本厚生劳动省批准Tepotinib在日本上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。在此前，Tepotinib曾被FDA授予突破性疗法称号，并获日本厚生劳动省授予的创新药物资格与孤儿药称号，可以说是备受赞誉。

　　此项批准基于Ⅱ期VISION研究(NCT02864992)的结果。研究中共纳入99例患者，其结果显示，接受Tepotinib治疗的患者客观缓解率达到42.4%，中位缓解持续时间为12.4个月。同时，Tepotinib治疗也展现出了良好的安全性，最常见的不良事件为外周水肿、恶心和腹泻等。

　　//一线疗效亮眼、后线毫不逊色,卡马替尼获FDA批准上市

　　Tabrecta®(Capmatinib，卡马替尼)是首款获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌的c-MET抑制剂药物。2020年5月6日，FDA批准卡马替尼上市，用于治疗MET 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌成年患者。卡马替尼的Ⅱ期GEOMETRY mono-1试验疗效数据在2020年美国癌症研究协会(AACR)年会上公开，分为初治患者与经治患者两类，疗效均非常出色。

　　治疗初治患者，卡马替尼的中位缓解持续时间为11.14个月，中位无进展生存期达到9.69个月;治疗经治患者，卡马替尼的中位缓解持续时间为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月。整体来说，卡马替尼治疗非小细胞肺癌患者的客观缓解率为67.9%，疾病控制率达到96.4%!

　　后生可畏!国内在研药物潜力十足

　　尽管两种已获批药物身负多重光环、疗效出众，但均未在我国上市，患者获取药物治疗的难度很高，花费同样高昂。但幸运的是，针对这一靶点，我国药企的研究进展同样丰富。

　　//疾病控制率94.4%!国内自主研发伯瑞替尼潜力可期

　　在2020年AACR年会上公开疗效数据的不只有卡马替尼，还有我国自主研发的c-MET抑制剂药物伯瑞替尼。在“Ⅰ期临床试验”的汇报专场上，研究者公开了伯瑞替尼治疗晚期非小细胞肺癌的国内多中心研究结果。

　　其结果显示，在36例可评估患者中，伯瑞替尼的整体缓解率达到30.5%，疾病控制率高达94.4%。其中，MET过表达患者的整体缓解率为30.6%，MET扩增患者的整体缓解率为41.2%，MET外显子14跳跃突变患者的整体缓解率达到了66.7%。

　　其中，每日2次接受200 mg剂量药物治疗的11例患者，整体缓解率高达72.7%，疾病控制率达到100%!

　　在不良反应方面，伯瑞替尼的耐受性整体尚可，最常见的不良事件包括ALT增加(40.5%)，AST增加(40.5%)，胆红素增加(40.5%)，外周水肿(32.4%)和QTc间隔延长(18.9%)。

　　目前，伯瑞替尼的Ⅱ期临床试验正在免费招募国内患者。国内患者免费使用最前沿药物的机会来了!

　　试验名称

　　在c-MET异常的晚期非小细胞肺癌患者中评估伯瑞替尼肠溶胶囊有效性和安全性的多中心、多队列、开放的Ⅱ期临床研究

　　纳入标准

　　1、年龄≥18岁，男性或女性;

　　2、经组织学或细胞学证实的晚期非小细胞肺癌患者;

　　3、EGFR wt、ALK重排阴性、ROS1重排阴性、KRAS突变阴性;

　　4、经证实存在c-MET异常，包括以下两种类型：

　　①c-Met外显子14突变;②c-MET扩增，GCN≥6;

　　5、ECOG评分0~1分;

　　6、预期生存期≥3个月;

　　7、详细纳入标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　排除标准

　　1、不愿意提供肿瘤组织或血液样本进行分子筛选;

　　2、患有严重伴随证或基础疾病等，详细排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　//Ⅰ期新药开展试验,国内自主创新药物谷美替尼开始招募患者

　　谷美替尼(SCC244)由上海药物所研发，为结构全新、拥有自主知识产权的新型c-MET抑制剂药物。体内外药效学、作用机制、药物代谢动力学以安全性评价等临床前研究证实，谷美替尼具有安全、有效、质量可控等特点。目前谷美替尼已顺利获批进入临床Ⅰ期，治疗存在MET突变的晚期非小细胞肺癌患者的多中心临床试验正在全球范围内开展。

　　试验名称

　　评估口服谷美替尼(SCC244，一种高度选择性c-MET抑制剂)在具有 c-MET 改变的晚期非小细胞肺癌患者中有效性和安全性的多国、多中心、开放Ⅰb/Ⅱ期临床研究

　　纳入标准

　　1、年龄18~80岁(含两端)，男性或女性;

　　2、经组织或细胞学诊断的非小细胞肺癌(包括肺肉瘤样癌)，肿瘤分期Ⅲb/Ⅳ期;

　　3、既往标准治疗失败(含铂化疗方案包括新辅助、辅助化疗)、化疗不耐受或者不适合进行化疗的、经组织或细胞学诊断的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(包括肺肉瘤样癌)患者并且具备至少一种以下c-MET改变(既往当地实验室诊断或中心实验室诊断)的情况之一：(限Ⅰb期研究)

　　①MET 14外显子跳跃突变;

　　②MET扩增(GCN≥5);

　　③MET蛋白过表达(IHC3+);

　　4、详细纳入标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　排除标准

　　1、存在对EGFR、ALK、ROS1靶向药物敏感的基因变异

　　2、发生有脑转移相关症状的，而且在神经学上不稳定的中枢神经系统CNS转移，或者需要增加类固醇剂量来控制CNS疾病;

　　3、既往接受过另一种c-MET抑制剂的治疗(仅适用Ⅱ期研究);

　　4、详细排除标准可咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　// 药物整体有效率高，安全性良好

　　// 但也存在耐药的可能

　　// 关键词：吸烟史，年龄较大，肺肉瘤样癌，排他性，较高的有效率

　　// 获批药物：曲美替尼，卡马替尼，克唑替尼

　　MET突变型患者约占非小细胞肺癌的3%~6%，同样属于比较罕见的突变类型。这种突变型更常见于年龄较大及有吸烟史的患者，具有一定的排他性，不与包括EGFR、KRAS、ALK等在内的其他突变类型共存。MET突变中最常见的是MET 外显子14跳跃突变及MET拷贝数扩增，常见于肺肉瘤样癌，在鳞癌中较少，在我国非小细胞肺癌中比例较小。

　　c-MET也被称为酪氨酸蛋白激酶受体或肝细胞生长因子受体，是一类由MET基因编码合成的蛋白质。这是一类在胚胎发育、器官发生和伤口愈合中必不可少的单程酪氨酸激酶受体，对于人体的正常生长过程有着重要的意义。

　　但当MET基因发生突变、异常激活并导致c-MET数量等发生异常的时候，这种对于人体具有重要意义的基因将成为肿瘤发生的“导火索”与生长的“帮凶”。当MET途径异常激活的时候，包括RAS、PI3K、STAT3、β-catenin等相关致癌途径也会随之激活，同时病灶部位血管生成，为癌细胞的生长提供养分。此外，MET的异常激活会导致特殊蛋白酶的产生，使癌细胞更容易分散，更易导致发生转移。

　　临床研究显示，未接受MET-TKIs治疗的MET突变患者预后较差，MET-TKI对患者的生存期延长效果显著。