第二代ALK抑制剂,二代ROS1抑制剂,二代TRK抑制剂,Repotrectinib(洛普替尼、TPX-0005、瑞波替尼)

　　这两天，又一款抗癌药在癌友圈中刷屏了，因为这款新药对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了86%，超越了恩曲替尼，创下了新的记录。下面我们就来看看关于ROS1突变和它的新“克星”。

　　肺癌中的ROS1突变

　　1987年ROS1基因在胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现，在2007年首次在非小细胞肺癌(NSCLC)患者样本和细胞系中发现ROS1融合，阳性率1%—2%，此后ROS1融合作为NSCLC患者的治疗靶点之一，逐渐被关注，出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。

　　目前正式被FDA批准用于ROS1融合非小细胞肺癌患者的药物仅有克唑替尼和恩曲替尼。

　　克唑替尼

　　2016年3月，美国批准克唑替尼用于一线治疗ROS1突变的非小细胞肺癌患者。2018年3月，吴一龙教授团队开展的OO-1201研究显示127 例接受过三线及以上全身治疗的ROS1阳性晚期NSCLC 东亚患者，客观缓解率(ORR)为71.7%。

　　恩曲替尼(Entrectinib，Rozlytrek，RXDX-101)

　　2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　根据2019年12月发表在“柳叶刀肿瘤学”的最新汇总分析的结果显示，恩曲替尼(Rozlytrek)对ROS1融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的总缓解率(ORR)为77%，中位缓解期(DOR)为24.6个月，颅内ORR为55.0%!

　　其他在研药物

　　此外，由于ROS1和ALK基因在激酶结构域有49%的氨基酸序列同源性，在三磷酸腺苷(ATP)结合位点上有77%的同源性，因此研究者尝试将ALK抑制剂应用于ROS1重排患者的身上，结果表明除了艾乐替尼外，所有的ALK抑制剂如色瑞替尼，布加替尼等均能有效的控制ROS1融合患者的病情。我们也期待这些ALK抑制剂也能早日获批用于ROS1突变的患者。

　　获FDA批准和正在临床开发中的ROS1抑制剂

　　ROS1融合新突破!TPX-0005创下客观缓解率86%最高记录

　　近日，ROS1融合阳性的肺癌患者再迎喜讯，抗癌新药Repotrectinib(洛普替尼、瑞波替尼、代号TPX-0005)最新的2期研究TRIDENT-1的中期数据公布，客观缓解率高达86%!基于此，美国食品药品监督管理局(FDA)有望加快对Repotrectinib的审批上市。下面我们一起来看看这项研究的惊艳数据。

　　这项研究的代号为TRIDENT-1，在截止至2019年7月22日的第一阶段数据显示，未接受过TKI治疗的ROS1阳性患者的客观缓解率高达91%。

　　此次公布的是截至2020年7月10日第二阶段最新的中期数据，结果表明：

　　1.初治ROS1阳性非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到86%;

　　2.经过TKI及化疗的非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到40%;

　　3.经过TKI但未接受化疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到67%;

　　4.NTRK阳性TKI经治的晚期实体肿瘤患者，客观缓解率达到50%。

　　这项数据非常振奋人心，也使Repotrectinib有潜力成为ROS1或NTRK阳性肿瘤患者的同类最佳治疗方案，包括TKI初治和TKI经治患者。

　　repotrectinib在ROS1-TKI初治和耐ceritinib的患者中的临床活性

　　看完数据后我们再来分享两个文献中报道的案例。

　　(A)第一位是初治的ROS1+患者，69岁的M女士在确诊为非小细胞肺癌后出现肝转移和多发性脑转移，经过基因检测后发现存在CD74-ROS1重排，于是M女士参加了I期repotrectinib试验，在每天接受一次40 mg repotrectinib治疗后15个月，肿瘤已经缩小了80%!(PR(-80%))，截至文献发表时，M女士已经持续缓解20月。

　　(B)另一位ROS1+患者在克唑替尼治疗后出现复发，复查时发现脑部有多个无明显症状的脑转移病灶，于是开始接受每天40–240 mgrepotrectinib治疗，在16个月时，肿瘤缩小了40%(PR(−40%))。

　　因此，不管是初治还是经治，这两位为患者的持续缓解时间都超过了15个月。

　　广谱抗癌新星-Repotrectinib

　　Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，临床证实其效力比克唑替尼高90倍。并且能够克服多种对其它TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞，因而有潜力治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌，具有惊人的入脑效果。除此之外，它还对ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤显示出强大的抗癌活性。我们期待这款药物能早日获批上市。

　　参考资料：

　　https://www.onclive.com/view/dr-bunn-on-targeting-her3-in-nsclc

　　https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/13/3287

　　https://tptherapeutics.com/