非小细胞肺癌靶向药物,钻石突变靶向药,第三代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib、Lorbrena)进军一线治疗

　　2018年11月，FDA批准了三代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorlatinib)，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的二线治疗。

　　近期，其研发单位辉瑞(Pfizer)公司重磅宣布喜讯，第三代ALK抑制剂劳拉替尼(Lorbrena，lorlatinib)，在一线治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展的3期临床试验CROWN中达到了主要终点。该研究显示，与一代药物克唑替尼对照相比，Lorbrena(lorlatinib)显著改善了患者的无进展生存期(PFS)。这意味着，劳拉替尼将有可能从后线治疗一跃成为ALK阳性患者一线首选治疗，CROWN的研究结果将在近期的会议中公布，让我们拭目以待，也期待这款药物能获批用于ALK阳性患者的一线治疗，给患者带来更好的治疗效果。

　　三代保底药物劳拉替尼逆袭成功,进军一线

　　劳拉替尼(Lorlatinib)自问世以来就备受青睐，这款三代靶向药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障;可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性;同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

　　比如48岁的M女士被诊断为左下叶IV期非小细胞肺癌，基因检测结果显示存在ALK重排，于是M女士开始每天两次接收克唑替尼治疗，1个月后，随访CT扫描显示肺肿瘤消退和肺外转移，但是肿瘤标志物却增加，这意味着疾病并没有被完全控制。

　　继续接受一段时间的治疗后脑部的MRI显示出现了多处转移，M女士更换为二代靶向药色瑞替尼，然而，仅经过11天的治疗，M女士就出现了严重的神经系统症状，如右臂进行性轻瘫以及新的阻塞性脑积水，继续治疗后病情持续恶化，最终M女士出现昏迷。

　　就在生命垂危的时候，M女士开始尝试三代药物劳拉替尼的治疗，令大家出乎意料的是，仅一个月，M女士的意识竟然完全恢复了，右臂轻瘫明显改善，仅出现极少的神经后遗症。一年后，M女士仍几乎没有神经系统症状，大脑的MRI扫描没有转移迹象。

　　下面是M女士的MRI,A,C图显示在克唑替尼使用期间发生了多个颅内转移，B,D显示M女士接受劳拉替尼治疗一周后，颅内转移灶迅速消退。

　　总结一下，作为全新一代的ALK抑制剂，Lorlatinib的优势在于：

　　1.针对不同类型的ALK+患者，一线使用，有效率最高达90%;

　　2.更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用Lorlatinib，有效率69%;

　　3.而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。

　　因此劳拉替尼既往作为最后的保底药物，对其他ALK抑制剂耐药仍有效。此前的NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗推荐。

　　此次CROWN研究的重要结果为其由三线保底药物逆袭为一线首选治疗奠定了基础。

　　CROWN是一项专门对比克唑替尼和劳拉替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌临床效果的3期临床研究，其中296名先前未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者被1:1随机分为接受劳拉替尼单药治疗或克唑替尼单药治疗，主要审查两组药物的中位无进展生存期(PFS)，其次包括总体生存率、反应持续时间(DR)以及安全性等，让我们共同期待即将公布的最终结果。

　　未来已来!ALK阳性肺癌患者迎来更多续命好药

　　大约3~13的非小细胞肺癌患者出现ALK重排，化疗的客观缓解率仅为45%，这意味化疗仅对不到一半的患者起效。

　　十年前，第一款针对ALK重排的抑制剂问世，将客观缓解率提升至74%，为患者显著增加了治疗机会。在不到十年的时间里，非小细胞肺癌的ALK突变已经从一个几乎不了解的领域发展越来越清晰，尽管针对这一靶点的药物不如EGFR等靶点的靶向药物数量多，但整体来说，疗效都十分惊艳。目前已获批的五款ALK-TKI药物中，最早获批的克唑替尼能将ALK阳性非小细胞肺癌患者的中位无进展生存期延长近5个月，布加替尼治疗的中位无进展生存期达到13.8个月，赛瑞替尼达到16.6个月，阿来替尼更是达到了惊人的34.8个月，成为ALK重排NSCLC一线治疗的首选药物!

　　劳拉替尼是第三代ALK / ROS1抑制剂，与克唑替尼相比，劳拉替尼对野生型EML4-ALK的效力约高10倍，对EML4-ALK L1196M的效力约高40倍。

　　除此之外，我国对于ALK-TKI的研究也紧跟国际步伐，靶向新药展现出非凡的潜力。

　　在2020年世界肺癌大会上，研究者公开了二代国产ALK-TKI药物恩沙替尼(Ensartinib)的临床试验数据，作为一线治疗，将ALK阳性非小细胞肺癌患者的无进展生存期推进到了25.8个月，显著超过了一代ALK-TKI药物克唑替尼的12.7个月。

　　另外国内药企自主研发的二代ALK-TKI药物CT-707治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验也在北京协和医院进行中，共招募13位患者，其结果显示，CT-707一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者，450 mg q.d剂量组的客观缓解率为87.5%，疾病控制率达到了100%;对于克唑替尼耐药的患者，300 mg b.i.d剂量组的客观缓解率为83.3%，疾病控制率达到100%，疗效在同类药物中表现优异;在每天至少接受450 mg CT-707治疗的12例肺腺癌患者中，58%的患者治疗持续时间为11个月或更长时间，中位无进展生存期为13个月。

　　目前，CT-707的研究已经进入Ⅱ期临床阶段，正在免费招募患者。