CAR-T细胞疗法,CAR-T细胞治疗,CAR-T细胞免疫疗法

　　CAR-T细胞免疫疗法治疗案例

　　35岁的妮可·古拉特(Nicole Gularte)的抗癌经历可谓是历尽千帆、坎坷波折。在2019年5月，她在自己的博客发布了与白血病斗争的近况，在抗癌的10年里，她经历过8次癌症复发，参加过5次临床试验，接受过化疗、放疗、靶向治疗及CAR-T疗法。这种不放过任何一次“求生”机会的举动，真的能够引起众多癌症患者的共鸣，她的“搏命”之旅也不断地见证了奇迹的发生。

　　妮可·古拉特

　　300多次腰椎穿刺,600多个夜晚,副作用让她苦不堪言

　　妮可患上的白血病是急性淋巴性白血病(ALL)，她在2010年加入了斯坦福大学的CALBG的临床试验，使用CALBG治疗方案接受标准化疗组合的治疗。不仅每天要花费8~14小时静脉滴注，在随后的2年内，接受过300多次腰椎穿刺，在医院度过600多个夜晚，更不幸的是遭受了几乎所有的副作用。双腿膝关节更是因为化疗的副作用出现缺血性坏死，在接受手术后被告知一辈子都无法在从事登山爱好了。

　　2014年，斯坦福的医生告诉她，她的癌症复发了。当时，再度接受强力化疗，然后接受骨髓移植是唯一的选择。然而，骨髓移植可能只有30%的成功率，而且会带来伴随一生的副作用。那一刻妮可感觉前路很迷茫，抗癌的道路极其艰辛挫折。

　　抗癌不是短暂的抗争,而是为生命质量而战

　　然而柳暗花明的是，妮可在斯坦福大学另一位血液学家的说服下参加了新的临床试验，这是辉瑞(Pfizer)开发的inotuzumab ozogamicin的3期临床试验。这是一款抗体偶联药物，将细胞毒素与靶向CD22抗原的单克隆抗体链接在一起，最终在2017年获得FDA批准上市。

　　与之前的治疗有天壤之别，这款疗法仅用几周时间就让妮可进入完全缓解期，且没有严重毒副作用和冗长的疗程。自那之后，妮可开始在网上搜索更多关于CAR-T疗法的信息，她这才明白CAR-T疗法是改造人体T细胞生成的免疫疗法。通俗点讲，就是在T细胞上添加受体能够让它们持续识别、攻击和杀死癌细胞。在争取获得CAR-T治疗机会的过程中，妮可认识到与其“苟延残喘“，不如选择为生命的质量而战斗。

　　谈到CAR-T免疫疗法，小编不得不提到一个小女孩的名字，Emily Whitehead，美国最著名的白血病女孩。在2010年5岁，年仅5岁的Emily被诊断出患有B细胞急性淋巴性白血病，由于病情复发且十分凶猛，医生表示无能为力，后来她的父母放手一搏，决定试试CAR-T细胞免疫疗法。令人难以置信的是，CAR-T疗法奏效了。迄今为止，Emily已被成功治愈8年，她也成为这一史诗级疗法的代言人而载入史册。

　　2019年的Emily(无癌7年)

　　CAR-T疗法开发者Carl June博士同Emily参加活动

　　穷途末路仍会出现奇迹,从死亡线到治愈

　　冬去春来，2015年5月，妮可的眼睛中发现了白血病的癌细胞。想要参加CAR-T临床试验，就需要在骨髓中出现白血病复发，而不是在身体的其它部位出现复发。就在对双眼放疗后她的左眼视力全部丧失。之后又在她的脑脊液中出现了癌细胞，这意味着癌症转移到了中枢神经系统(CNS)。

　　在患病期间，妮可结识了艾米丽的父亲汤玛斯先生，这才知道他在CAR-T试验方面有很多经验和知识。当她描述了自己的情况后，汤玛斯先生竭尽所能地提供帮助，甚至想办法试图让她在FDA的“同情用药”允许下在斯坦福大学接受CAR-T疗法的治疗。

　　本来被下达临终关怀通知的妮可，就在4个礼拜的旅行后感觉还不错。就在她回到斯坦福再作一次检查时，奇迹发生了!她最后一次脊椎穿刺结果显示中枢神经系统中检查不到癌细胞了!这意味着她可以参加CAR-T临床试验了!

　　2016年9月6日，妮可参加了CAR-T临床试验，这次输入的是改造过的CAR-T细胞，直到10月4日，她进入完全缓解。10月25日，在她在患上白血病6周年之际，在宾夕法尼亚大学帕克癌症免疫疗法研究所的揭幕仪式上和卡尔·朱恩博士及其他嘉宾们分享自己的抗癌故事。

　　妮可的“搏命”之旅堪称精彩，即使经历了九九八十一难，她也始终没有放弃，要成为一个快乐、健康、致力于活出人生意义的7次癌症幸存者!

　　通通不放过!新型CAR-T疗法宣战血癌、实体瘤

　　在人类与癌症抗争的历史长河中，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)细胞疗法绝对称得上是突破性疗法，占据了肿瘤免疫治疗的半壁江山，尤其是在血液肿瘤方面，FDA在2017年先后批准了全球仅有的两个CAR-T细胞疗法商业产品：诺华的Kymriah(淋巴瘤)与吉利德的Yescarta(白血病)，可谓是彻底地改变了癌症治疗的格局。

　　上面妮可的“搏命”之旅就得益于CAR-T疗法在血液肿瘤领域取得的突破性成果，那么小编顺便介绍下最近关于CAR-T在血液肿瘤领域的最新研究成果。

　　通用型CAR-T疗法治疗T-ALL数据惊艳

　　近日，中国亘喜生物科技集团在2020年AACR会议上公布了其通用型TruUCAR GC027治疗复发性或难治性(R/R)急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的一项I期临床试验的结果。

　　该临床试验是由研究者发起的首次人体试验，旨在评估通用型TruUCAR GC027治疗R/R T-ALL患者的安全性和有效性。截止到今年2月，该试验共入组5名R/R T-ALL受试者，受试者曾接受的既往治疗中位数为5次(范围为1~9 次)。

　　所有患者均接受了单次TruUCAR GC027的输注，输注计量为高中低三组计量组中的一种：0.6*10^7 细胞/公斤、1.0*10^7 细胞/公斤，或1.5*10^7 细胞/公斤。值得注意的是，5名受试者均未进行人类白细胞组织相容性抗原(HLA)配型，输注后均未接受造血干细胞移植(HSCT)。

　　通过28天随访，5名受试者的评估结果：

　　(1)5名(100%)受试者获得完全缓解，其中包括血细胞数量完全或未完全恢复(CR/CRi);

　　(2)4名(80%)受试者获得最小残留疾病阴性的完全缓解(MRD-CR)。

　　(3)所有5名受试者均能够耐受TruUCAR GC027单次输注，试验中未观察到神经毒性事件或急性移植物抗宿主病(aGvHD)发生，同时观察到所有5名受试者均出现不同程度的细胞因子释放综合征(CRS)，均在可控范围内。

　　5名受试者随访后的临床疗效

　　无癌家园专家解释道，T-ALL是一种急性淋巴细胞白血病(ALL)，在儿童ALL中的比例占到12%~15%，而在成人ALL中的占比高达20%~25%，属于难治性疾病，治疗手段极为有限，而且大多数T-ALL患者在多种药物联合化疗后的2年内容易复发。

　　GC027使用了亘喜独有的TruUCAR专利技术，利用无需进行HLA匹配的健康供者T细胞，是一种在研的即用型CAR-T细胞疗法，能够靶向CD7抗原表达的肿瘤细胞，用于治疗T细胞恶性肿瘤。

　　此外，TruUCAR技术使得同种异体CAR-T细胞可在HLA不匹配的患者(受者)体内增殖并持续存在，同时控制移植物抗宿主病(GvHD)的风险。更重要的是，TruUCAR属于即用型，患者不仅能够及时得到救治，而且其低廉的制造成本使重复给药成为可能!

　　新型CAR-T技术打破实体瘤壁垒

　　除了上述的血液肿瘤外，医学研究者们在实体瘤方面也可谓是鞠躬尽瘁。在2019年的美国癌症研究学会(AACR)年会上，一款靶向间皮素的新型CAR-T细胞技术，吸引了众人的目光，其疗效数据可谓是让人眼前一亮。这项名为LcasM28z的CAR-T细胞疗法倾注了纪念斯隆凯特琳癌症中心胸外科副主任Prasad Adusumilli研究团队的心血。

　　【研究背景】

　　这项临床试验共纳入21例既往经其他治疗均失败的复发难治的间皮素表达阳性的晚期实体瘤患者，其中包括晚期恶性间皮瘤19例，晚期肺癌1例，晚期乳腺癌1例。所有患者均接受LcasM28z联合PD-1抗体治疗。LcasM28z是由Adusumilli及其团队利用第二代激活CD28全人类间皮素CAR T细胞加以Icaspase-9安全基因所研制而来。而且绝大多数患者在CAR-T治疗前接受过大剂量化疗清髓预处理。需要注意的是，此操作必须在非常有经验的顶尖大医院进行，需要高度预防感染。

　　【研究成果】

　　接受治疗38周后，21例患者中有13例的外周血中依然可以检测到持续存在的CAR-T细胞。有11例患者顺利完成CAR-T注射及至少3个疗程的PD-1治疗。经过至少3个月的随访，11例患者中，有8例患者肿瘤明显缩小，甚至包括2例患者PET-CT提示肿瘤完全消失，总体缓解率高达72%。

　　【安全性】

　　此项技术的副作用轻微，仅有1例患者在预处理阶段发生了严重的中性粒细胞减少，经过对症治疗后好转。在CAR-T联合PD-1抗体治疗阶段，无一例严重的神经毒性、细胞因子释放综合征及其他重要器官的损伤等发生。

　　国内CAR-T细胞治疗实体瘤临床研究进行中

　　除了上述报道的国际CAR-T突破性临床研究外，目前国内正在积极开展实体瘤的CAR-T临床研究。

　　【申请流程】

　　1.材料初审：病理报告，一个月内影像检查资料，近期肝肾功能报告，近期出院小结;

　　2.面诊：患者本人携带所有的病例材料前往临床研究招募医院面诊(病例报告、出院小结、影像报告片子);

　　3.免疫组化检测：检测肿瘤细胞表面抗原EGFR、MUC1和间皮素，有一个为强阳性(高表达)即可申请CAR-T疗法。

　　小编有话说

　　近年来，医学研究者们已经做出了相当大的努力开发新的攻克实体瘤的新技术，竭尽全力地采取优化策略针对不同特定适应症的CAR-T疗法。小编相信在不久的将来，越来越多的临床前/临床试验数据能够不断涌现，充分展示CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的真正实力。

　　参考文献

　　1.https://nicolegularte.wordpress.com/

　　2.https://www.aacr.org/professionals/blog/aacr-annual-meeting-2019-promising-data-from-car-t-cell-clinical-trials-for-advanced-solid-tumors/

　　3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/aacr-after-blood-cancer-successes-car-t-treatments-see-inroads-for-solid-cancers

　　4.https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/aacr-2020-gracell-validates-novel-car-t-target

　　5.https://www.onclive.com/conference-coverage/aacr-2020/universal-allogeneic-car-tcell-product-demonstrates-efficacy-in-a-cohort-of-adult-tall