肺癌术后预防复发的措施,辅助化疗联合多学科方案,多箭齐发严防高危复发

　　肺癌在全球范围内，无论是发病率还是死亡率，都在恶性肿瘤中名列前茅。而术后复发，始终是阻碍患者实现长期生存的关键难题。研究表明，II-III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者术后5年复发率处于30%-60%的高位区间，尤其是那些存在脉管癌栓、淋巴结转移或驱动基因突变的患者，复发风险更是显著攀升。

　　近年来，随着精准医学的蓬勃发展，肺癌术后管理模式已发生转变，不再局限于单一的化疗手段，而是迈向多学科协作(MultidisciplinaryTeam，MDT)模式。该模式整合了辅助化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗以及支持治疗等多种策略，构建起一套针对高危复发风险的立体化防控体系，有助于降低肺癌术后复发风险、改善患者预后!

　　肺癌术后复发现状及高危因素

　　肺癌术后复发的形势颇为严峻。相关研究数据表明，在接受根治性手术的患者中，大约30%-50%可能出现复发转移。肺癌患者术后的复发风险会因分期不同而有所差异，总体而言，分期越晚，复发的可能性就越高。以非小细胞肺癌为例，II-III期患者术后复发风险明显高于I期患者。导致肺癌术后复发的高危因素繁杂多样，主要包含以下方面：

　　病理特征层面

　　1)像低分化肿瘤[包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤(除分化良好的神经内分泌肿瘤)等]，因细胞形态和功能均存在异常，恶性程度较高，所以极易发生复发转移;

　　2)脏层胸膜一旦受到侵犯，说明肿瘤已经突破肺组织的外层结构，大大增加了癌细胞进入胸腔进而扩散的几率;

　　3)脉管侵犯则意味着癌细胞具备通过血管或淋巴管向远处播散的可能;

　　4)气腔内播散更是提示肿瘤细胞能够在肺内借助气道进行扩散。

　　临床因素角度

　　肿瘤大小以及淋巴结转移情况等都是影响复发的关键因素。一般来说，肿瘤体积越大，并且存在淋巴结转移时，患者术后的复发风险就会越高。

　　辅助化疗在预防复发中的作用与局限

　　辅助化疗是肺癌术后广泛应用的一种辅助治疗手段。其作用原理是借助化学药物，对手术切除后残留在体内的肿瘤细胞予以杀伤。化学药物通过干扰肿瘤细胞的DNA合成、细胞分裂等关键过程，有效阻止肿瘤细胞的增殖与存活。对于II-III期非小细胞肺癌患者而言，术后辅助化疗在一定程度上能够降低复发风险。

　　美国国立综合癌症网络(NCCN)指南给出了明确推荐：对于完全切除的IA期非小细胞肺癌患者，不建议术后开展辅助化疗;而对于IB期患者，若存在诸如低分化肿瘤、血管浸润、楔形切除、肿瘤直径>4cm、脏层胸膜受累以及淋巴结状态未知等高危情况，且术后切缘呈阴性时，推荐进行术后辅助化疗。

　　不过，辅助化疗并非十全十美，存在一定局限性。其一，它给患者带来的获益相对有限，仅能使患者的5年生存率提升约5%。其二，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的过程中，难以避免地会损害正常细胞，引发一系列不良反应，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，极大地影响了患者的生活质量。

　　多学科协作下,预防肺癌术后高危复发的其他手段

　　辅助靶向治疗:精准打击肿瘤细胞

　　在肺癌的分子生物学研究进程中，科研人员发现了多种驱动基因突变，其中 EGFR (表皮生长因子受体)突变是最为主要的突变类型之一。在早中期肺癌患者群体里，EGFR 突变阳性率约为 50%。对于 EGFR 突变呈阳性的早中期非小细胞肺癌患者而言，在肿瘤被完全切除术后，采用辅助靶向治疗不仅能够带来生存获益，还可以降低远处复发风险，尤其是脑转移风险。

　　以天津医科大学肿瘤医院牵头开展的 EVAN 研究为例，该研究证实了术后辅助靶向治疗能够安全、有效地提高 IIIA 期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的治愈率。与术后常规化疗相比较，术后靶向治疗使得患者两年复发风险降低了 40% 。

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　　辅助放疗:特定情况下的局部巩固

　　目前，国内指南对于肿瘤已完全切除的非小细胞肺癌患者，通常不推荐进行辅助放疗。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南则指出，如果术后切缘呈阳性，可考虑实施辅助放疗，且多与化疗同步或序贯开展。对于切缘阳性或存在淋巴结包膜侵犯的患者，术后调强放疗(IMRT)能够降低局部复发率，然而放疗所带来的副作用同样不容忽视。

　　那么，是否存在一种理想的放疗方式，既能有效杀伤肿瘤，又不会对肿瘤周围的正常组织造成影响呢?随着质子疗法的出现，这一设想有望成为现实。质子治疗虽隶属于放射治疗范畴，但其使用的是质子(即带正电的亚原子粒子)，与传统放疗采用的X射线截然不同。质子能够加速至接近光速的三分之二，不仅能够精准地靶向癌组织，还能最大程度减少附近健康组织和器官受到的辐射。如此一来，在治疗癌症的同时，可有效降低放射治疗的副作用，显著提升患者的生活质量。正因如此，质子治疗尤其适用于儿童、年轻人，以及某些位于重要脏器及其周围的恶性肿瘤(如眼部、肝肾、脑部、鼻咽、胸壁等部位的肿瘤)。

　　在非小细胞肺癌的治疗中，质子治疗能够提高靶区肿瘤的照射剂量，从而显著提升治疗效果，同时不会增加对肺和纵隔的放射性损伤。研究数据表明，对于早期非小细胞肺癌，接受质子治疗的患者5年生存率可达60%，而体部立体定向放疗的这一数据仅为41%。

　　辅助免疫治疗:激活自身免疫系统抗癌

　　随着医学的进步，肿瘤治疗迈入免疫时代。免疫治疗通过激活机体自身的免疫系统，刺激 T 细胞，重振手术后的免疫应答，靶向微小转移灶，达到清除微转移灶和监测残留肿瘤细胞的目的，从而更好地预防疾病复发。除了免疫检查点抑制剂外，过继性细胞疗法(如TIL疗法、TCR-T疗法)、癌症疫苗等新型免疫疗法的问世，为预防肺癌术后复发增添了有力武器

　　TCR-T疗法

　　近期，知名期刊《oncology Letters》报道了一则令人瞩目的经典案例(NCT02457650)：一位HLA-A2阳性且携带EGFR突变的NY-ESO-1晚期肺腺癌(LADC)患者，在接受NYESO1特异性TCR-T细胞治疗4个月后，达到部分缓解(PR)。

　　具体表现：首次输注TCR-T细胞第43天，CT显示该患者肺原发灶及肝转移灶开始消退，胸水吸收、肺复张(详见下图)。肺原发灶从95×86×54mm缩小至64×44×54mm，肝转移灶由19.8×19.6×20mm缩小至10×10×10mm。同时，卡氏功能状态评分(KPS)从输注前的50分提升至90分，咯血和胸痛症状明显缓解。

　　▲图源“OncologyLetters”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　TIL细胞疗法

　　2024年，国际顶级癌症期刊《癌症探索》杂志发表了一项“应用Lifileucel TIL细胞治疗晚期或转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)”的2期临床研究(NCT03645928)。

　　结果显示：Lifileucel的客观缓解率(ORR)达到21.4%(n=6/28)。高达79.2%(19名)的患者在接受TIL细胞治疗后，肿瘤负荷减轻。缓解持续时间(DOR)为1.1~26.2个月。

　　值得一提的是，其中一位41岁的男性IV期肺黏液腺癌患者，在TIL输注后12周，根据RECIST v1.1标准，达到81%的部分缓解(PR)(详见下图)。

　　▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　定期随访监测:及时发现复发迹象

　　即便经过手术切除原发肿瘤以及术后辅助治疗对微小转移灶的清理，肿瘤仍有可能复发。因此，术后定期随访至关重要。通过定期随访，能够早期发现复发转移，及时处理，从而延长患者的生存期并改善生活质量。目前推荐肺癌术后患者的随访时间应尽可能拉长，不限于 5 年内。在戒烟的基础上，前 3 年每 6 个月复查 1 次，复查项目包括常规体检(含肿瘤标志物)、胸部增强 CT、肿瘤标志物如癌胚抗原(CEA)等，随后每年复查 1 次低剂量胸部 CT 平扫等，以便能及时察觉肿瘤复发转移的“蛛丝马迹”。除了常规复查项目外，还有迹象检测项目，也值得格外关注：

　　1、分子标志物检测：EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变状态指导靶向治疗选择;PD-L1表达水平、TMB(肿瘤突变负荷)预测免疫治疗获益。

　　2、微小残留病灶(MRD)检测：这是一种用于检测癌症患者经治疗后体内残留的少量癌细胞、肿瘤相关异常细胞或分子的技术手段，主要作为预后指标。手术、放疗、化疗等治疗方式虽能大幅减少肿瘤细胞数量，但仍可能有极少量癌细胞隐匿在体内，而这些残留癌细胞很可能成为癌症复发的根源。MRD 检测旨在发现那些用常规临床检测方法难以察觉的微量癌细胞，进而更精准地评估患者病情、预测复发风险，并为后续治疗方案的制定提供指导。通过 MRD 检测，能够提高患者的治愈率和生存率，改善其生活质量。其临床价值体现在预测复发、评估预后以及指导治疗等方面。

　　3、循环肿瘤细胞(CTC)检测：循环肿瘤细胞(CTC)源自原发肿瘤或转移灶，是隐藏后进入外周血液循环的恶性肿瘤细胞，通过检测血液中的CTC，评估肿瘤的存在、进展情况以及治疗效果，为肿瘤精准诊断与治疗提供了重要参考。

　　生活方式干预与心理支持:提升患者整体状态

　　良好的生活方式对预防肺癌术后复发有着积极作用。吸烟是肺癌的关键致病因素，肺癌患者术后务必戒烟限酒，因为戒烟可显著降低肺癌复发风险。同时，要尽量避免暴露于空气污染环境，减少有害颗粒与化学物质的吸入。适度开展体育锻炼，像散步、慢跑、打太极拳等，有助于增强体质，改善身体机能。

　　在饮食方面，保持营养均衡至关重要。建议患者增加蔬菜、水果、全谷物等富含维生素、矿物质和膳食纤维食物的摄取，能提高机体免疫力。还可在专业营养师指导下，适当补充益生菌、益生元、胸腺肽、人参多糖等特殊营养素，对提升机体免疫力、降低肿瘤复发或转移风险有一定帮助。

　　近期一项针对927例晚期非小细胞肺癌患者的研究发现，益生菌有助于提升晚期非小细胞肺癌患者免疫治疗效果，延长总生存与无进展生存时间。研究中，482例患者接受免疫检查点抑制剂(ICI)单药治疗(其中19%的患者使用了益生菌)、445例患者接受免疫检查点抑制剂(ICI)+化疗联合治疗(其中17%的患者使用了益生菌)。

　　结果表明：在接受ICI单药治疗的患者中，益生菌组的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著更优。益生菌组中位PFS为7.9个月，未使用益生菌组为2.9个月;益生菌组中位OS尚未达到，未使用益生菌组为13.1个月。

　　而在接受ICI联合化疗治疗的患者中，益生菌组与未使用益生菌组的无进展生存期(PFS)无显著差异，但益生菌组的总生存期(OS)明显更优。益生菌组中位PFS为8.8个月，未使用益生菌组为8.6个月;益生菌组中位OS尚未达到，未使用益生菌组为22.6个月。总之，使用益生菌的患者在免疫检查点抑制剂(ICI)治疗后，获得了更好的结果。

　　小编寄语

　　肺癌术后高危复发风险患者的管理需要多学科协作，综合运用辅助化疗、辅助靶向治疗、辅助免疫治疗、辅助放疗等多种治疗手段，并结合定期随访监测、生活方式干预等措施。通过多学科手段的有机结合，有望最大程度降低肺癌术后复发风险，提高患者的生存率和生活质量，为肺癌患者带来更多的治愈希望。未来，随着CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗等新技术在辅助治疗领域的探索，肺癌术后复发防控将迎来更广阔的前景。

　　如果您对目前的治疗不满意，或想寻求TIL细胞、TCR-T细胞、癌症疫苗、个性化益生菌或其他抗癌新技术的帮助，可将出院小结、治疗经历、近期病理检查报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估，或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Xia Y,et al.Treatment of linkstatic nonsmall cell lung cancer with NYESO1 specific TCR engineeredT cells in a phase I clinical trial: A case report[J]. oncology letters, 2018, 16(6): 6998-7007.

　　https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2018.9534

　　[2]Morita A,et al.Impacts of probiotics on the efficacies of immune checkpoint inhibitors with or without chemotherapy for patients with advanced non‐small‐cell lung cancer[J]. International Journal of Cancer, 2024, 154(9): 1607-1615.

　　https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.34842