2025年2月14日卡妥索单抗(Catumaxomab)在欧盟获批,多种抗癌新技术破局癌症恶性腹水

　　2025年2月14日，抗癌圈重磅喜讯来袭!卡妥索单抗(Catumaxomab)的上市许可申请(MAA)，成功斩获欧洲委员会(EC)批准，用于治疗成人腹腔内上皮细胞粘附分子(EpCAM)阳性，且不适合进一步全身抗肿瘤治疗的恶性腹水。

　　卡妥索单抗(Catumaxomab)作为一种极具前景的癌症治疗药物，一直备受瞩目。此次获批标志着肿瘤治疗向前迈进了一大步，也为恶性腹水尤其是那些治疗选择极为有限的患者，带来了全新且急需的治疗方案，有助于改善患者的生活质量!

　　▲截图源自“BioSpace”

　　卡妥索单抗治疗上皮癌恶性腹水,II/III期临床数据惊艳

　　卡妥索单抗(Catumaxomab)，是一款开创性的三功能单克隆抗体(抗上皮细胞粘附分子x抗CD3)，同时也是世界上首款获批的“双抗”类药物，用于继发于上皮癌的恶性腹水的治疗。这款药物结构精妙，拥有两个不同的抗原结合位点以及一个功能性Fc结构域。其中，两个特异性抗原结合位点，通过上皮细胞粘附分子(EpCAM)与上皮肿瘤细胞结合，并通过CD3与T细胞结合。

　　研究数据显示，EpCAM在大多数上皮癌中均有表达，这一特性使其成为抗体治疗的理想靶点。在70%-100%的恶性积液中，肿瘤细胞呈现EpCAM阳性表达，而这类情况往往会引发恶性腹水，常见于乳腺癌、卵巢癌、胃癌和结直肠癌等疾病。正因如此，腹腔内注射卡妥索单抗，具有针对腹腔内EpCAM+肿瘤细胞进行局部区域性靶向免疫治疗的优势。如今，卡妥索单抗获批上市，无疑为饱受恶性腹水折磨的患者带来了新的希望与选择!

　　卡妥索单抗治疗上皮癌恶性腹水的II/III 期研究(NCT00836654)，共入组258例因上皮癌而出现症状性恶性腹水患者，他们对常规化疗有耐药性、腹水中有EpCAM+肿瘤细胞、且需要进行对症治疗性穿刺。将258例患者随机分配(ITT 人群)：接受卡妥索单抗(catumaxomab)+穿刺治疗(n=85)、仅接受穿刺治疗(对照组，n=44)。分为两个疾病层：129例卵巢癌患者，以及129例非卵巢癌患者(又可细分为66例胃癌患者、13例乳腺癌患者、9例胰腺癌患者、8例结肠癌、6例子宫内膜癌)。

　　结果显示：两个层次的卡妥索单抗患者的中位无穿刺生存期均比对照组长，分别为46天(卡妥索单抗组) vs 11天(对照组)(详见下图)。在卵巢癌和非卵巢癌患者中，穿刺术加卡妥索单抗治疗的中位无穿刺生存期分别为 52天vs 37天，而单纯穿刺术的中位无穿刺生存期分别为11天vs 14天。

　　▲图源“Int J Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　此外，收集的腹水量中位数分别为3,500毫升(卡妥索单抗组)vs 3,251毫升(对照组)。患者的体重变化分别为-3.0kg(卡妥索单抗组)vs -2.8kg(对照组)。每日腹水量中位数有统计学差异：卵巢癌层为82 mL/天(卡妥索单抗组)vs 271 mL/天(对照组)( p = 0.0006);非卵巢癌层为55 mL/天(卡妥索单抗组)vs 414 mL/天(对照组)( p < 0.0001)。与对照组相比，卡妥索单抗组患者的腹水体征和症状更少(在最后一次卡妥索单抗输注后8天，或对照组在第0天后评估)(详见下图)。

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　　多款抗癌新药+创新技术齐发力,直击恶性腹水,提升患者生活质量

　　恶性腹水的成因是肿瘤细胞在腹膜内(ip)扩散，进而致使腹腔内液体积聚。肿瘤细胞在侵入腹膜的过程中，会干扰腹腔内液流的调节机制。由于液体流入与流出之间失去平衡，腹腔内会逐渐积聚多达数升的液体。

　　临床上，多种癌症都可能引发恶性腹水，包括卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等。恶性腹水通常是疾病进展至晚期的表现，预后情况不佳。腹水的出现可引起腹部肿胀、持续饱胀感、疼痛、恶心、呼吸困难、失眠、疲劳等令人难以忍受的症状，从而严重影响患者的生活质量。

　　令人欣慰的是，近年来腹水的治疗也取得了长足的进步。除了前文提及的刚刚获批的卡妥索单抗(Catumaxomab)外，当下还有多种处于研发阶段的新药(如M701)、新技术(如NK细胞、CAR-NK细胞疗法、WT1-DC疫苗等)，这些都有望改善恶性腹水的治疗现状，切实提高患者的生活质量，为患者带来新的希望与选择。

　　CAR-NK显著降低转移性结直肠癌患者的腹水量及癌细胞数量

　　NKG2D CAR-NK细胞是一类聚焦于NKG2D配体的新型CAR-NK细胞，旨在与癌细胞上表达的配体相结合，进而直接激活NK细胞，最终显著提升细胞的抗肿瘤免疫能力。一项关于“应用NKG2D CAR-NK细胞治疗结直肠癌”的临床研究表明，CAR-NK细胞在控制转移性结直肠癌患者的恶性腹水、降低肿瘤负荷等方面展现出了显著的临床成效。

　　本次研究共纳入了3例化疗难治性转移性结直肠癌患者，其中2例患者(患者1001、1002)伴有恶性腹水。这3例患者均以剂量递增的方式接受了多轮腹腔内CAR-NK细胞输注治疗。

　　结果显示：在基线(治疗前)、CAR-NK治疗后2周(患者1001)或4周(患者1002)，对这两例患者复查CT显示，他们的腹膜靶病灶均达到稳定状态(详见下图)。在治疗过程中，两例患者腹水中的癌细胞数量持续减少，最终在治疗结束时几乎无法检测到。特别值得注意的是，上皮细胞粘附分子(EpCAM)阳性癌细胞数量显著下降。

　　▼1001号患者CAR-NK治疗前，治疗2周后CT变化

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　　此外，计算机断层扫描(CT)成像显示，这两例患者的腹水量明显减少。其中1002号患者虽然在治疗前观察到大量腹水，但在4次CAR NK细胞治疗后，腹水量明显减少(详见下图)。

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　　除了腹水量有所减少外，1002 号患者的腹水外观也有了显著的改善。治疗前，该患者的腹水呈现乳白色;在接受 4 次腹腔注射CAR-NK细胞后，腹水逐渐变得清澈(详见下图)。这一明显的变化清晰地表明，CAR - NK 疗法在控制恶性腹水方面具备一定的临床治疗效果。

　　▼1002号患者在CAR-NK治疗前后的腹水外观变化

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　　NK细胞联合WT1-DC疫苗与纳武单抗,助力晚期卵巢癌全身转移患者腹水清零

　　世界知名医学科学杂志《Cureus》曾报道过一则令人瞩目的案例：一位晚期卵巢癌伴全身多发性转移的患者，在接受 NK 细胞 + WT1 - DC 疫苗 + 纳武单抗联合治疗后，取得了令人惊艳的效果，全身多处癌症病灶显著减少，腹水也消失了。

　　本例患者是一位30岁左右的女性，在生下二胎6个月后，突然出现腹水症状。经全面检查，确诊为IV期子宫内膜癌(详见图1A)。全身PET-CT提示：患者已发生全身转移，转移部位涉及双侧卵巢癌、腹膜播散、肝多发转移、骨转移、肺转移。确诊当日，腹部CT扫描提示，患者存在大量腹水(图2A)。

　　依照常规治疗方案，患者最初仅接受化疗，但鉴于病情严重，医生判断其预后不佳，于是果断决定在化疗的同时，开展免疫细胞治疗。经过化疗(紫杉醇+卡铂AUC5)+多轮WT1(是一种常见的癌症抗原，在各种类型的癌症中均有高表达)-DC(树突状细胞疫苗疗法)+高活性NK细胞治疗后，结果显示如下：

　　1、腹水明显减少：NK细胞治疗前，可见大量腹水(详见下图A);NK细胞治疗期间腹水明显减少。第56天腹部CT提示，该患者腹水较确诊时明显减少，肝转移灶缩小(详见下图B)。NK细胞治疗后腹水明显减少，这表明NK细胞疗法显著减少了腹膜播散。

　　▼该患者NK细胞治疗前后腹部CT对比

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　　注：

　　①图A：确诊时腹部CT，可见大量腹水(*)，白色箭头表示肝转移。

　　②图B：确诊后第56天腹部CT，提示腹水明显减少，肝转移灶也缩小。

　　2、肿瘤体积明显缩小：治疗前PET-CT显示，该患者存在原发性卵巢癌病灶，以及肝脏、肺部、腹膜等多处转移灶(详见下图A)。NK细胞+WT1-DC疫苗+纳武单抗联合治疗第142天，PET-CT显示原发性肿瘤明显缩小，肺转移灶及腹膜播散灶消失，肝转移灶明显缩小(详见图1B)。由于肿瘤明显缩小，患者计划考虑进行原发肿瘤根治性切除术。

　　▼该患者治疗前后PET-CT对比

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　　注：

　　①图A(治疗前PET-CT)：可见原发性卵巢癌，以及肝脏、腹膜、肺等多处转移灶(黑色箭头)。

　　②图B(治疗第142天PET-CT)：显示原发性肿瘤明显缩小，肺转移灶及腹膜播散灶消失，肝转移灶缩小。白色箭头-表示腹股沟区接种树突状细胞疫苗后出现的炎症反应。

　　双特异性抗体-M701上市在即!国内多中心启动临床

　　相信看了上面的数据，恶性腹水患者一定燃起了新的希望!好消息是，目前我国正在开展治疗恶性腹水的临床研究，现已有大量患者通过抗癌新药招募中心，成功入组接受这款抗癌新药的治疗!

　　新药简介

　　①药品名称：M701

　　②适应症：晚期上皮性实体瘤(如胃癌、结直肠癌、卵巢癌等)导致的恶性腹水

　　招募信息(部分)

　　1)能理解并自愿签署书面知情同意书;

　　2)年龄≥18岁且≤75岁;

　　3)经组织学或病理学确诊的上皮性恶性实体瘤，包括：至少两线治疗失败(治疗失败定义为治疗后进展或治疗后不能耐受)的晚期胃癌、结直肠癌;或铂耐药性(含铂难治)晚期卵巢癌患者;

　　4)病理诊断或临床诊断为恶性腹水，且经研究者判断需要针对恶性腹水进行治疗;筛选时经B超证实腹水量为中等量以上，腹水中等量以上定义为B超仰卧位腹水最大深度为≥4.5cm，或实际引流出腹水量≥1L。

　　申请流程

　　想申请抗癌新药临床试验的患者，需将近期病理报告、基因检测报告等资料汇总后，提交至医学部，进行初步评估。

　　我们的专家将为您全面分析解读检测报告，预计一个工作日内电话联系推荐用药方案，并匹配适合患者入组的临床试验项目。

　　小编寄语

　　恶性腹水是晚期癌症的常见表现，治疗选择有限。尽管化疗是治疗腹水患者的常用一线方法，但在随机试验中，缺乏其对复发性腹水患者有效的证据。此外，腹腔穿刺术是缓解复发性腹水症状的常用方法，然而该方法仅能提供短期的症状缓解，需要频繁重复操作，还可能因反复地腹腔穿刺，引起感染风险增加、腹膜炎、蛋白质丢失造成的血容量不足等问题。所以，迫切需要探寻新的治疗方法。

　　值得欣慰的是，近年来恶性腹水的治疗也取得了长足的进步。除了刚刚获批的卡妥索单抗(Catumaxomab)外，还有多种抗癌新药、新技术正在如火如荼地研究中，有望改善恶性腹水的治疗现状，提高患者的生活质量!如果您也饱受恶性腹水困扰，且对现有治疗不满意，想寻求抗癌新药、NK细胞、CAR-NK细胞、癌症疫苗等抗癌新技术的帮助，可将治疗经历、近期病理检查结果等，留言或私信，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Heiss MM,et al.The trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: Results of a prospective randomized phase II/III trial. Int J Cancer. 2010 Nov 1;127(9):2209-21.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2958458/

　　[2]Xiao L,et al.Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Mol Ther. 2019 Jun 5;27(6):1114-1125.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6554529/#mmc1

　　[3]Nagai H,et al.Late-Stage Ovarian Cancer With Systemic Multiple linkstases Shows Marked Shrinkage Using a Combination of Wilms' Tumor Antigen 1 (WT1) Dendritic Cell Vaccine, Natural Killer (NK) Cell Therapy, and Nivolumab[J]. Cureus, 2024, 16(3).

　　https://www.cureus.com/articles/239260-late-stage-ovarian-cancer-with-systemic-multiple-linkstases-shows-marked-shrinkage-using-a-combination-of-wilms-tumor-antigen-1-wt1-dendritic-cell-vaccine-natural-killer-nk-cell-therapy-and-nivolumab#!/