2024年6月18日国家药监局批准帕博利珠单抗注射液(Pembrolizumab、可瑞达/Keytruda)联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类药物及铂类化疗药物用于一线治疗表达PD-L1的HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌

　　2024年6月18日，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准默沙东公司(MSD)的PD-1抑制剂帕博利珠单抗注射液(Pembrolizumab、可瑞达/Keytruda)联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1(CPS≥1)的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。这一里程碑式的批准不仅丰富了胃癌的治疗选择，更为广大胃癌患者带来了新的希望。

　　获批依据

　　帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌的获批，主要基于一项名为KEYNOTE-811的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，该研究由默沙东公司发起，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性不可切除或转移性胃/胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。

　　研究设计

　　纳入标准：年龄≥18岁、未经治疗、HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性胃/胃食管交界处腺癌患者(不考虑PD-L1状态);

　　随机分组：以1:1的比例随机分配至帕博利珠单抗联合标准治疗(化疗+曲妥珠单抗)组或安慰剂联合标准治疗组。

　　治疗方案

　　帕博利珠单抗组：帕博利珠单抗200mg静脉输注，每3周一次，联合标准化疗(氟尿嘧啶+顺铂或卡培他滨+奥沙利铂)和曲妥珠单抗，最长35个周期或直至疾病进展、不可接受的毒性、研究者或参与者主动退出;

　　安慰剂组：安慰剂静脉输注，每3周一次，联合标准化疗和曲妥珠单抗，治疗方案同帕博利珠单抗组;

　　研究终点：双主要终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，均由盲态独立中心审评根据RECIST v1.1标准评估。次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间以及安全性等;

　　分层因素：区域、PD-L1状态和化疗选择。

　　研究结果

　　患者特征：共698例患者接受随机分组，其中350例接受帕博利珠单抗联合标准治疗，348例接受安慰剂联合标准治疗，患者中位年龄为60岁，大多数为男性(81%)，肿瘤位于胃部或胃食管交界处;

　　无进展生存期(PFS)：在第二次中期分析中，帕博利珠单抗组的中位PFS为10.0个月，显著优于安慰剂组的8.1个月(HR 0.72, 95% CI 0.60 - 0.87; p = 0.0002)，在第三次中期分析中，这一优势继续保持，中位PFS分别为10.0个月 vs 8.1个月(HR 0.73[0.61 - 0.87]);

　　总生存期(OS)：在最终分析中，帕博利珠单抗组的中位OS为20.0个月，显著优于安慰剂组的16.8个月(HR 0.84[0.70 -1.01])，在PD-L1 CPS ≥1的患者中，这一优势更为明显，中位OS分别为20.1个月 vs 15.7个月(HR 0.79);

　　客观缓解率(ORR)：博利珠单抗联合治疗组的ORR为72.6%，显著高于安慰剂组的60.1%，这一结果表明，帕博利珠单抗联合治疗能够显著提高患者的肿瘤缓解率;

　　安全性：帕博利珠单抗组350例患者中有204例(58%)发生3级或以上治疗相关不良事件，而安慰剂组346例患者中有176例(51%)，帕博利珠单抗组中发生4例(1%)治疗相关不良事件导致的死亡，在安慰剂组中发生3例(1%)，最常见的治疗相关不良事件包括腹泻、恶心和贫血。

　　亚组分析

　　PD-L1表达水平

　　在PD-L1 CPS ≥1的患者中，帕博利珠单抗联合治疗的优势更为显著;中位PFS分别为10.9个月 vs 7.3个月(HR 0.71，95%CI 0.59-0.86)，中位OS分别为20.1个月 vs 15.7个月(HR 0.79);这表明，PD-L1表达水平较高的患者更能从帕博利珠单抗联合治疗中获益。

　　地理区域

　　在不同地理区域的患者中，帕博利珠单抗联合治疗的疗效基本一致，这表明，该治疗方案在全球范围内具有广泛的适用性。

　　研究结果解读

　　KEYNOTE-811研究结果显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗能够显著改善HER2阳性晚期胃/胃食管交界处腺癌患者的PFS和OS，并提高ORR，为患者带来了显著的生存获益。

　　研究结论

　　KEYNOTE-811研究结果表明，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌，能够显著提高患者的无进展生存期和总生存期，特别是在PD-L1表达水平较高的患者中，疗效更为显著，该研究的数据为帕博利珠单抗新适应症的获批提供了坚实的依据。