2024年6月17日中国药监局批准甲磺酸瑞厄替尼片(Rilertinib、圣瑞沙、SH-1028)用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

　　2024年6月17日，中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准南京圣和药业申报的1类创新药甲磺酸瑞厄替尼片(Rilertinib、圣瑞沙、SH-1028)用于治疗既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

　　获批依据

　　瑞厄替尼的获批主要基于一项多中心、开放的II期关键性临床研究(SHC013-II-01)，该研究旨在评估甲磺酸瑞厄替尼片在治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性。以下是详细的获批依据：

　　研究设计

　　该研究分为A部分(剂量验证研究)和B部分(二线注册研究)，A部分旨在验证瑞厄替尼作为二线治疗的初步疗效和安全性，当至少30例患者接受研究者的肿瘤评估且A部分的客观缓解率(ORR)超过45%时，将启动B部分。

　　A部分和B部分的具体设计如下：

　　●A部分(剂量验证研究)：

　　- 患者纳入标准：经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性NSCLC;根据RECIST v.1.1标准至少有一个可测量的病变;ECOG体能状态评分为0-2，预期寿命超过3个月;在第一代或第二代EGFR TKI治疗后出现疾病进展;并签署了书面知情同意书;

　　- 治疗方案：所有患者均以200 mg/d口服瑞厄替尼，21天为一个周期，直至出现疾病进展、无法耐受的毒性、患者撤回同意或满足其它停药标准;

　　- 主要终点：ORR，定义为完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者百分比;

　　- 次要终点：DCR、DOR、PFS、OS等;

　　●B部分(二线注册研究)：

　　- 患者纳入标准：符合A部分的标准，并且在A部分中表现出良好的疗效;

　　- 治疗方案：与A部分相同;

　　- 主要终点：ORR;

　　- 次要终点：DCR、DOR、PFS、OS等。

　　研究结果

　　A部分结果显示，经独立评审委员会(IRC)确认，ORR为55.9%，DCR为98.3%;中位DOR为15.2个月，中位PFS为12.4个月，中位OS为26.0个月。

　　B部分结果显示，IRC评估的ORR为60.4%，DCR为92.5%。中位DOR为12.5个月，中位PFS为12.6个月;截至截止日期，39例患者死亡，OS数据尚不成熟。

　　亚组分析

　　对B部分研究中227例EGFR T790M阳性患者进行主要疗效终点(ORR)亚组分析，分层分析的因素包括性别、年龄、ECOG体能状态评分、吸烟史、脑转移、肝转移、EGFR L858R突变或19号外显子缺失、既往EGFR TKI治疗时长、既往抗肿瘤治疗线数。

　　- EGFR 19号外显子缺失患者：ORR为71.5%，mPFS为13.8个月;

　　- EGFR L858R突变患者：ORR为36.2%，mPFS为9.7个月;

　　- 脑转移患者：ORR为53.8%，mPFS为8.3个月;

　　- 无脑转移患者：ORR为63.9%，mPFS为13.8个月;

　　- 肝转移患者：ORR为69.0%;无肝转移患者：ORR为59.1%。

　　安全性分析

　　在临床试验中，瑞厄替尼表现出良好的安全性，最常见的不良反应包括腹泻、白细胞计数降低等，大多数为轻度或中度，安全性总体可控。

　　瑞厄替尼简介

　　瑞厄替尼的作用机制

　　瑞厄替尼是一种第三代EGFR-TKI，能够不可逆地结合于突变形式的EGFR(包括T790M、L858R和19外显子缺失)，抑制EGFR的磷酸化过程，阻断下游信号通路的激活，其高选择性使得药物能更好地穿透血脑屏障，对脑转移患者具有显著疗效。

　　瑞厄替尼的临床应用

　　除了二线及后线治疗外，瑞厄替尼针对EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的一项随机、双盲、阳性药物为对照的多中心III期临床试验(SHC013-III-01)也已达到主要研究终点并向国家药审中心递交了上市许可申请。该研究中，IRC评估的中位PFS为19.3个月，相较于吉非替尼标准治疗的9.8个月，有显著提升。

　　瑞厄替尼的安全性

　　在临床试验中，瑞厄替尼表现出良好的安全性，最常见的不良反应包括腹泻、白细胞计数降低等，大多数为轻度或中度，安全性总体可控。

　　瑞厄替尼与EGFR突变NSCLC的治疗前景

　　EGFR突变NSCLC的治疗现状

　　EGFR突变NSCLC是一种独特的分子亚型，其特征是EGFR基因的特异性变异，在东亚人群中，EGFR突变率高于其他人群，约为40%，既往研究表明，对于这些患者，第一代或第二代EGFR-TKI的疗效优于以铂类为基础的化疗，已被推荐作为一线治疗，然而，大多数患者最终会在一年内产生耐药，主要原因是获得性EGFR T790M突变。

　　瑞厄替尼的优势

　　瑞厄替尼作为一种第三代EGFR-TKI，具有显著的优势，首先，其能够不可逆地结合于突变形式的EGFR，克服T790M耐药突变;其次，瑞厄替尼对野生型EGFR影响较小，减少了不良反应;此外，瑞厄替尼的高选择性使其能更好地穿透血脑屏障，对脑转移患者具有显著疗效。

　　未来研究方向

　　尽管瑞厄替尼在临床试验中表现出色，但仍有许多问题需要进一步研究，例如，瑞厄替尼与其他药物的联合应用、长期使用的安全性、耐药机制等，此外，瑞厄替尼在早期NSCLC患者中的应用也值得关注。

　　结语

　　瑞厄替尼的获批上市标志着我国在EGFR突变NSCLC治疗领域取得了重大突破，这一创新药物为既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者提供了新的治疗选择;未来，随着研究的深入和临床应用的拓展，瑞厄替尼有望在更多领域发挥重要作用，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。