靶向治疗抗癌新药研发迎来井喷期,横扫EGFR、KRAS、ALK、NTRK、CLDN18.2等靶点

　　近年来，不同于手术(切除病灶)、化疗(对微转移有效)、放疗(局部有效改善)等传统疗法的第四种疗法“靶向治疗”逐渐崛起，大大延长了癌症患者的生存期和生活质量。

　　那么，何谓靶向药物呢?是不是打靶呢?靶向治疗是针对出了问题的分子和基因进行治疗，这些基因改变通常是人体细胞发生癌变的原因。由于靶向治疗只瞄准癌细胞进行精确打击，因此不伤及其他无辜。换个方式比喻，靶向药物是根据靶点来设计的，像钥匙和锁一样，一把钥匙开一把锁，这就是靶向治疗。不同于放化疗，靶向治疗属于精准治疗，有靶点就可用相应的靶向药物，疗效比较可靠，有效率高，起效较快，通常一两周就能看到效果。

　　转眼间，2024年即将进入5月，癌症靶向治疗进展非常迅速，无论是国内外，均有不少高效的靶向药纷纷获批上市或投入使用，涵盖多样癌种，更是横扫众多热门靶点ALK、NTRK、EGFR、KRAS G12C、Claudin 18.2等。今天，无癌家园小编就给大家介绍这些国内外掀起风暴的抗癌药。

　　热门靶点——EGFR

　　与欧美人种不同的是，亚裔人群EGFR突变率高，有更多机会使用靶向治疗。全球约35%非小细胞肺癌患者由EGFR突变引起，而亚洲人群基本超过40%，比如中国非小细胞癌患者EGFR基因突变率约为50%。也正因此，EGFR-TKI被称之为上帝送给亚洲人的“礼物”。

　　一个基因会有多种不同类型的突变，EGFR突变也不例外，其中突变最高的EGFR外显子19缺失和L858R突变较为典型，加起来可达90%，其他的罕见突变约占10%左右，其中EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20ins)就属于罕见突变范畴。

　　EGFR C797S

　　最常见的三级EGFR突变是EGFR C797S，发生于外显子20，占奥希替尼二线治疗耐药病例的10%~26% 。奥希替尼用于一线治疗时，C797S 突变发生率为7%，是仅次于MET增的第二常见耐药机制。对于顺式/反式C797S，第四代EGFR TKI、第三代联合第一代EGFR TKI可能有效。

　　EGFR ex20in

　　EGFR ex20in占EGFR突变的4%~12%，仅次于上述两大突变的EGFR突变“第三大突变”。值得一提的是，大约10%的携带EGFR ex20in非小细胞肺癌患者通常对EGFR-TKI具有更高的耐药性。这使得这一患者群体几乎没有有效的治疗选择。近两年，针对这一罕见靶点的国内外新药层出不穷，给各位癌友们带来了新的生存希望!

　　截止到目前EGFR ex20ins已经有12款药物，其中2021年FDA先后批准了两款专门针对EGFR20ins的靶向药上市，2023年国内批准两款款针对EGFR exon20ins的肺癌新药。

　　Rybrevant(Amivantamab，代号为JNJ6372)

　　2021年5月21日，FDA批准Rybrevant用于治疗EGFR ex20ins的非小细胞肺癌患者，这也是首款获批应用于治疗携带EGFR ex20ins非小细胞肺癌患者的药物。

　　莫博替尼(Exkivity，Mobocertinib，TAK-788)

　　2021年9月16日，FDA正式批准Exkivity上市，用来治疗化疗后进展的EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，其一、二期临床研究的结果也在中国 药物评价中心接受审查，用于既往接受过至少一种全身性治疗的EGFR ex20ins的非小细胞肺癌患者。

　　2023年1月12日，肺癌创新治疗药物安卫力®琥珀酸莫博赛替尼(以下简称“莫博赛替尼”)胶囊，获得国家药品监督管理局(NMPA)批准正式进入中国。

　　舒沃替尼

　　2023年8月23日，迪哲(江苏)医药股份有限公司申报的1类创新药舒沃替尼片(商品名：舒沃哲)获批上市。该药适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体(EGFR)20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者，成为首款针对EGFR exon20ins突变型晚期 NSCLC的国创新药。

　　如何尝试EGFR相关突变的抗癌新药>>

　　目前全球针对EGFR C797S、EGFR敏感突变(包含G719X、L861Q、S768I)、EGFR ex20ins的众多新药研发正在如火如荼地进行当中，如伏美替尼、IMT101、舒沃替尼、福沃替尼、CLN-081等!

　　想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至医学部初步评估病情。

　　"钻石"靶点——NTRK

　　NTRK之所以被称为“钻石”基因，首先是因为它非常罕见，在中国常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次，针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著，接受治疗的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用NTRK抑制剂后得到了重生，像钻石一样罕见又珍贵。

　　近60%患者肿瘤缩小或消失!拉罗替尼疗效惊艳,横扫24类癌种!

　　在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，拜耳公司公布了三项不同的拉罗替尼相关临床试验(摘要3141、9056、6091)的研究结果，展现了这款传奇“广谱抗癌药”带来的更多惊喜临床效果!

　　数据截至到2022年7月，在经过拉罗替尼治疗后，对24种肿瘤(n=180)的成人TRK融合癌症患者进行事后亚组分析，其中包括22例中枢神经系统(CNS)转移患者，结果显示，客观总有效率(ORR)为57%，即近乎60%的患者肿瘤体积减小超过30%，29例患者获得了完全缓解(CR)，完全缓解率为16%。

　　在可评估的 CNS 转移患者 (n=22) 中，客观缓解率高为 68% 。在所有患者中，中位随访时间为 32.3 个月，中位缓解时间为 1.8 个月，中位缓解持续时间 (DoR) 为 43.3 个月，近乎4年。

　　4年生存率达64%!横扫25类癌种的拉罗替尼成人儿童均可用

　　2022年的ASCO会议上公布了拉罗替尼治疗 NTRK 基因融合肿瘤患者中的长期疗效和安全性，涵盖25类不同肿瘤类型的260例NTRK融合患者中的244例可评估成人和儿童患者进行了延长随访分析(截止日期为2021年7月20日)。

　　入组患者罹患25类不同的肿瘤类型，常见的癌种包括软组织肉瘤(46%;婴儿纤维肉瘤：19%，其他肉瘤：27%)，甲状腺癌(12%)，肺癌(9%)、唾液腺癌(10%)和结直肠癌(6%)，其余癌种见下图。

　　各肿瘤类型的患者比例

　　其中初治患者占27%，既往接受1次全身治疗的患者占28%，接受过≥2次的患者占45%;其中46%的患者携带NTRK1基因融合突变，NTRK2为3%，NTRK3为51%。

　　所有患者经IRC评估后，客观缓解率为69%，26%的患者达到完全缓解(包含5%病理学完全缓解)。18例基线伴脑转移患者中，客观缓解率为83%。157例成人患者的客观缓解率为64%，中位缓解持续时间为41.7个月，中位随访时间为28.5个月。拉罗替尼对各肿瘤类型均有效。

　　所有患者中位缓解持续时间为32.9个月，中位无进展生存期29.4个月。随访32.2个月时，中位总生存期未达到，48个月(4年)的总生存率为64%!

　　患者接受拉罗替尼治疗后，没有出现新的或非预期的治疗相关不良事件(TRAEs)，本次随访时间比之前的报道更长，有83例(34%)患者接受拉罗替尼治疗时间超过24个月。

　　如何尝试NTRK抑制剂及其他抗癌新药>>

　　除了拉罗替尼外，目前无癌家园正在展开的关于NTRK抑制剂的临床研究还有很多，例如TQB3811、XZP-5955及VC004等药物等。

　　想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至医学部初步评估病情。

　　"钉子户"靶点——KRAS

　　KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

　　而在KRAS突变中，又以G12C突变最常见。KRAS G12C突变约发生在14%的肺腺癌(NSCLC最常见亚型)、4%的大肠癌和2%的胰腺癌中。过去30多年来，针对KRAS突变肿瘤药物的研发探索就从未停止。

　　直到2021年5月28日FDA获批的Lumakras (Sotorasib，AMG510)。这是目前首款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑!

　　紧接着，2022年12月12日，美国FDA加速批准了KRAS G12C抑制剂Krazati(adagrasib)上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者先前至少接受过一种全身性疗法。Krazati(adagrasib)是继sotorasib之后FDA批准上市的第2款KRAS G12C抑制剂。

　　客观缓解率70%!国产KRAS新药JAB-21822获批突破性疗法!

　　2022年12月16日，加科思发布公告称，公司自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822获得国家药监局药品审评中心授予突破性治疗药物认定，用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。此次认定是基于JAB-21822前期良好的疗效和安全特性。

　　图源CDE官网

　　图源CDE官网

　　JAB-21822是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。临床前研究数据表明，其可单独使用，治疗含KRAS G12C突变的实体瘤，同时在KRAS G12C抑制剂治疗发生耐药后，联合SHP2抑制剂有望有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题。

　　JAB-21822研究进度(图源加科思官网)

　　在2022年ASCO大会上，加科思公布的1期临床数据显示，截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例，客观缓解率(ORR)为56.3%(18/32)，疾病控制率(DCR)为90.6%(29/32)。在400mg/d及800mg/d的剂量组中，客观缓解率为66.7%(8/12)，疾病控制率为100%(12/12)。此外，JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性(DLT)，400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%(1/40)。

　　在KRAS G12C突变的实体瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，并且具有显著有效性。

　　目前无癌家园有多款针对KRAS G12C的靶向药正在招募中

　　想要评估病情是否符合上述招募条件可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!

　　热门靶点——Claudin18.2

　　近年来，Claudin 18.2作为胃癌和胰腺癌领域的热门靶点，单抗、双抗、ADC(抗体偶联药物)和CAR-T疗法(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)轮番上阵，好不精彩。

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

　　据无癌家园小编查阅ClinicalTrials及CDE(国家药监局)发现，目前批准临床的Claudin18.2产品就多达几十款，多数药物均是拟用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及实体瘤患者。

　　83.3%患者肿瘤消退!国产实体瘤CAR-T疗法CT041闪耀国际台

　　作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041从2019年首次亮相就惊艳世界，其显著的疗效展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。2022年5月9日，科济药业CAR-T细胞产品CT041治疗消化系统肿瘤的研究结果发表在国际顶级期刊《Nature Medicine》杂志上，这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究!

　　研究数据显示

　　1. 对于初步疗效，在37例患者中，36例患者具有可测量的靶病灶;其中，30例(83.3%)患者出现肿瘤消退。所有患者的客观缓解率(ORR)为48.6%，疾病控制率(DCR)为73.0%，中位无进展生存期(PFS)为3.7个月，6个月时的总生存(OS)率为80.1%。

　　所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。中位PFS为4.2个月，6个月的OS率为81.2%。

　　2. 既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。中位PFS为5.6个月，6个月的持续缓解率(DOR)为57.1%。

　　CT041招募胃癌患者：

　　(靶点要求：Claudin 18.2阳性，HER2阴性)

　　1.年龄在18~75岁，男女均可;

　　2.经病理确诊的晚期胃/食管胃结合部腺癌患者，且接受至少二线治疗失败;

　　3.存在可测量肿瘤病灶;

　　4.ECOG体力状态评分0~1分

　　想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!

　　除了胃癌外，目前还急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种!

　　钻石突变——ALK

　　对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。肺癌中的ALK基因融合突变，大约存在于3%~7%的非小细胞肺癌，患者人数并不多。但具有ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者，使用ALK抑制剂阿来替尼或克唑替尼，5年生存率都超过了60%。因此，ALK突变也因其罕见但有效的特点被称为“钻石突变”。

　　中国人群肺腺癌ALK融合阳性率为5.1%，而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。对于非小细胞肺癌来说，年轻、女性、亚裔不吸烟的患者较易出现ALK基因突变。

　　强势登陆中国!两款疗效爆表的肺癌ALK抑制剂在国内获批

　　2022年3月24日，布格替尼(安伯瑞®，Brigatinib，又名布加替尼)获国家药监局批准上市，用于ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。

　　布格替尼曾在2017年4月28日获美国FDA批准上市，用于治疗对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。2020年5月22日，FDA再次批准布格替尼一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌的成人患者。

　　2022年4月28日，辉瑞的ALK抑制剂洛拉替尼(又名劳拉替尼)获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市，用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌。这也是国内首款获批的第三代ALK 抑制剂。

　　目前无癌家园有多款针对ALK突变的靶向药正在招募中!

　　想要评估病情是否符合上述招募条件可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!

　　小编有话说

　　对于不同基因突变或不同类型的肺癌，都有不同的规范化的治疗方案。如果早期治疗，可以达到很好的疗效。对于晚期的患者，也同样应该接受规范化的正规治疗，这样不仅可以延长生命，而且还可以达到提高生活质量的目的。此外，

　　所以确诊为是恶性肿瘤后，一定要带上所有的检查结果，去肿瘤专科医院进行会诊，请肿瘤科专家给出适合自己的治疗方案，这样才不会耽误您的病情。最后祝愿每位患者都能够早日康复，重新拥抱健康!