奥希替尼耐药后吃什么靶向药,2024年5大全新疗法值得关注

　　多款4代靶向药，抗体偶联药物，联合方案纷纷出炉...2024，奥希替尼耐药的患者将有更多治疗选择!越来越多幸运的EGFR肺癌病友获益于3代靶向药奥希替尼，成功活过了5年，10年。然而，奥希替尼耐药也成为肺癌病友面临的新的生存考验，众多病友迫切等待破解奥希耐药的“续命”方案!2024年，这5款新疗法将为病友们点亮希望!

　　一、肺癌第4代靶向药BBT-176公布更新研究数据!

　　BBT-176是一种广谱、高效的第4代EGFR靶向药，对包括T790M和C797S在内的致敏和治疗出现的EGFR突变具有增强的活性。此前的临床数据数据显示，这款药物在多名患者中观察到有希望的早期疗效信号，包括那些携带EGFRC797S三重突变的患者，无论是针对获得性耐药还是早期治疗，都有可能治疗或预防脑转移。

　　2023年世界肺癌大会(WCLC)上公布了备受肺癌病友们期待的4代靶向药BBT-176的更新数据。

　　截至2023年3月29日，已有44名既往接受过至少一种EGFR靶向治疗的EGFR突变患者患者(19名来自BID队列的患者)接受了BBT-176治疗。

　　结果显示：11名患者的血浆中检测到EGFR三重突变基因(外显子19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S)，目前显示出早期功效信号。

　　研究人员说“我们相信BBT-176有潜力成为广谱第四代EGFRTKI，并有能力通过组合进一步增强治疗。

　　二、肺癌第4代"明星"靶向药BLU-945公布最新研究数据!

　　BLU-945是美国大名鼎鼎的blueprint(蓝印)公司研发的第四代EGFRTKI。此前的研究证实，BLU-945可有效抑制携带激活的L858R或外显子19缺失突变以及获得性T790M和C797S突变的三重突变EGFR。它可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，当然也可作为EGFR患者的二线治疗T790M突变的病人。

　　在2023年ASCO大会上，BLU-945最早开展的代号为SYMPHONY的研究结果再次带来惊喜：BLU-945作为单一疗法(n=112)或联合奥希替尼(n=55)治疗晚期、奥希替尼耐药、EGFR突变型非小细胞肺癌展现出前所未有的良好安全性。

　　结果显示：

　　1.安全耐受性良好。BLU-945作为单一疗法或与奥希替尼联合使用时，通常耐受性良好。

　　2.抗肿瘤活性强，肿瘤明显缩小。在经过大量预处理的患者中，BLU-945单一疗法或联合奥希替尼均显示出临床活性的证据，且较高剂量的BLU-945抗肿瘤活性更强。

　　在单药治疗组中，较高剂量的BLU-945显示出的抗肿瘤活性更强，已有2名患者已确认达到部分缓解(PR)。

　　在BLU-945联合奥希替尼治疗组中，使用奥西替尼作为最后治疗方案的患者中观察到更多的患者出现肿瘤缩小，在持续的剂量递增过程中，10例患者达到部分缓解(PR)，其中4例已确认。

　　相比其他在研的第四代EGFR-TKI，BLU-945是目前进度最快的四代EGFR-TKI之一，其克服耐药的临床前数据显示出高效的抗肿瘤活性。我们也期待BLU-945能尽快公布更多的积极临床数据，早日获批上市，为奥希替尼耐药的患者带来救赎。

　　三、近50%患者肿瘤明显缩小!新药物组合成功打破EGFR耐药困境!

　　奥希替尼耐药后，大部分重新进行基因检测的患者会发现自己出现了一种新的耐药突变--MET过表达和/或扩增。研究发现，这是对奥希替尼最常见的耐药机制之一，目前还没有获批的靶向药。奥希替尼联合赛沃替尼的全新药物组合方案突破了这一耐药瓶颈。

　　在一项研究中，所有肺癌患者在接受奥希替尼治疗后出现疾病进展，其中62%患者的肿瘤伴有MET过表达和/或扩增，超过三分之一(34%)的患者为MET高表达。

　　截至2021年8月，在MET高水平表达的耐药患者中，组合疗法的客观缓解率高达(ORR)49%，其中未接受过化疗的患者客观缓解率高达(ORR)52%。这意味着，近一半的患者在接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，病灶缩小了30%以上，甚至消失!详细疗效数据请见下表：

　　四、"续命"疗法阿米万他单抗联合化疗申请上市!

　　近日，肺癌EGFR靶点的“明星”靶向药阿米万他单抗(amivantamab-vmjw，Rybrevant)向FDA提交了新适应症的上市申请，寻求阿米万他单抗与铂类化疗联合用于治疗携带EGFR外显子19缺失的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的批准。这意味着，如果一切顺利，让病友们苦苦等待的破解奥希耐药的首款“续命”新方案有望获批!

　　阿米万他单抗是一种新型的EGFR-MET双特异性抗体，靶向激活和耐药的EGFR和MET突变和扩增。此次提交上市申请是基于代号为MARIPOSA-2的全球试验，入组的患者都是奥希替尼耐药的EGFR外显子19缺失或L858R突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

　　2023年ESMO大会上公布的最新研究结果显示：与单独化疗相比，阿米万他单抗联合化疗，以及阿米万他单抗联合拉泽替尼(Leclaza)和化疗，显著改善了无进展生存期(PFS)。

　　与单独化疗相比，化疗中添加阿米万他单抗和拉泽替尼可使进展或死亡风险降低56%;

　　与单独化疗相比，在化疗中添加阿米万他可使进展或死亡风险降低52%。

　　五、疾病控制率达70%,新药U3-1402成为治疗耐药的希望之光

　　U3-1402是日本第一三共制药公司研发的Her3抗体偶联体药物，主要的治疗机理是通过U3-1402与Her3蛋白结合，然后将携带的治疗性药物送入肿瘤细胞内，以杀死肿瘤细胞。

　　U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制，包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药，最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402都可能起作用。

　　临床数据：此前ESMO大会上报道了U3-1402的最新临床数据，入组的患者为EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者，且之前使用靶向药物和化疗后耐药，平均使用过4次治疗方案，90%的病人使用过化疗，平均使用过2种EGFR靶向药物，其中86%的患者之前用过奥希替尼。接近一半的病人曾经有过脑转移病灶。结果显示：有1名患者可见病灶完全消失，13名患者肿瘤病灶缩小超过30%，达到了部分缓解。总体治疗应答率为25%，疾病控制率达70%。

　　这对于平均经过了4线以上治疗后耐药的患者而言是非常难能可贵的。除了疗效优异，安全性也可控。

　　除了上面的5款新疗法，全球还有多款药物在克服奥希替尼耐药上展现出巨大潜力!

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在EGFR突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。国内也正在开展多项临床研究并已有大量患者通过全球肿瘤医生网成功入组接受治疗，目前仍可申请。随着这些新药、新治疗方法的研发，癌症的治愈率与癌症患者的生存期均优于以往。国内的患者有机会选择更好的治疗方法，获得更好的治疗结局。

　　参考资料：

　　1.https://ir.blueprintmedicines.com/news-releases/news-release-details/blueprint-medicines-highlights-clinical-progress-across

　　2.SouriaJC,etal.NewEnglJMed.2018;378:113-125.

　　3.RamalingamSS,etal.JThoracOncol.2022:17(9):S67-S68.