免疫组合治疗,国内首个非小细胞肺癌NK细胞联合PD-1免疫联合治疗成绩斐然

　　近两年，免疫检查点抑制剂无疑是最成功的肿瘤免疫疗法之一，已经改变了NSCLC的治疗前景。目前获批用于肺癌的四大PD-1/L1将晚期肺癌不到5%的五年生存率一下提高到16%，翻了整整3倍，让一部分幸运的晚期患者获得了免死金牌。但不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效，如何让更多的患者能够获益于免疫治疗，如何进一步提升免疫治疗的有效率是肿瘤学家们现在和未来积极探索的方向。

　　除了T细胞外，人类自然杀伤NK细胞也会表达PD-1，并且也具有延长晚期NSCLC患者生存的潜力，那么，将PD-1和NK联合起来会不会组成抗癌的王炸呢?

　　近日，这个设想由国内的研究团队率先实锤，并发表在国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》上。

　　1、客观缓解率翻倍!NK+PD-1成为阻击非小细胞肺癌的王炸组合

　　这项研究由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队带领开展，目的是评估派姆单抗加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中是否安全有效。

　　研究最终招募109例PD-L1高表达非小细胞肺癌患者，随机分为A组(55例)、B组(54例)。参加这项随机试验的大多数患者是现吸烟者或既往有吸烟史者，患有非鳞状组织学肿瘤，并且以前接受过一线系统治疗。

　　试验设计：

　　这项实验设计的目的非常明确，分为A，B两组。

　　A组接受PD-1(派姆单抗)+同种异体NK细胞治疗。(1个NK细胞治疗过程包含2个周期，每周期28天，在第一个周期的第12、13和14天和第二个周期的第26、27、28天共进行6次NK细胞输注。)

　　B组患者仅接受派姆单抗，在21天周期的第1天注射(10 mg/kg)，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　实验结果：

　　这项研究的结果非常振奋人心，输注扩增的NK细胞后，患者的NK细胞数量显着增加，抗癌效果倍增。

　　01.NK助力免疫治疗，有效率翻倍

　　通过放射学评估客观缓解率，并根据实体肿瘤缓解评估标准(RECIST)指南进行判断，所选患者的ORR为27.5%，A组的ORR为36.5%，明显优于B组的18.5%。这表明，派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗近1倍。此外，A组患者在采用派姆单抗联合NK细胞治疗后，肿瘤最大横向直径(MTD)显著缩短。

　　02.NK细胞数量显著增加

　　值得注意的是，联合处理后，NK细胞从占总细胞群的8.76%±4.06%增长到20.67%±5.31%，翻了将近三倍，有趣的是，治疗后A组Th1细胞因子的水平显著增加，这些细胞因子包括IL-2，TNF-β和IFN-γ，增强抗感染免疫能力。

　　联合治疗后，A组淋巴细胞，尤其是NK细胞的数量显著增加(图A)。

　　03.CTC等肿瘤标记物显著下降

　　尽管在B组中发现了对派姆单抗治疗有一定疗效的事实，但在联合治疗后，A组中癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(Cyfra21-1)或碳水化合物抗原125(CA125)的水平均显著降低(图C)。

　　与B组的派姆单抗治疗方案相比，A组的联合治疗方案治疗后血液循环肿瘤细胞(CTC)明显减少(图D) 。CTC的减少反映了NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞，来防止癌症的复发转移，这对于所有的肿瘤患者都是意义重大的。

　　04.总生存期显著延长

　　在数据截止时，A组患者的平均总生存(OS)为15.5个月(图A)，比B组患者更长。在所分析的所有亚组中均一致观察到A组患者接受联合治疗的益处(图B)。

　　在PD-L1 ≥50%的患者中，A组患者的中位OS为17.0个月，比B组患者的中位OS更长(图C)。此外，接受多疗程NK细胞输注的患者的中位OS明显长于仅接受单疗程NK细胞输注的患者(图D).

　　05.无进展生存期显著延长

　　A组患者的中位无进展生存期(PFS)为6.5个月(图A)，优于B组患者。在所分析的所有亚组中，都始终观察到A组患者接受联合治疗的益处(图B)。PD-L1 TPS为50%或更高的A组患者的中位PFS为7.0个月，比相应的B组患者更长(图C)。

　　06.安全性良好

　　此外，在整个试验过程中，治疗耐受性良好。研究者先前的试验证实NK细胞输注没有严重的副作用，因此不良反应应归于派姆单抗所致，但不良事件均可控，对症治疗后所有症状均缓解。

　　2、NK细胞强大的抗癌功能

　　与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。因为它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

　　而对于癌症患者来说，一方面，肿瘤的生长阻碍了NK细胞在骨髓内的分化、成熟;另一方面，因为癌细胞的侵害，身体中残存的NK细胞战斗力极弱，普遍存在免疫功能低下、不能有效识别、杀灭癌细胞的情况。所以，健康时的NK细胞比得病时的细胞活性更强、杀伤力更胜一筹。

　　在这项研究中，具有激活状态和细胞毒性状态的人类高活性NK(HANK)细胞来自适当的同种异体供体。输注扩增NK细胞后，患者的NK细胞数量显著增加，但仅用派姆单抗治疗的患者对血液中的NK细胞数量未显示任何显著影响，这表明患者中的NK细胞的增加是由供体来源的NK细胞引起的。而研究者们发现，将派姆单抗与同种异体NK细胞疗法联合使用可显著增强免疫功能，特别是细胞免疫。

　　此外，公认的循环肿瘤细胞(CTC)减少能够反映NK细胞通过靶向血液中的CTC来防止转移并减轻残余肿瘤负荷。

　　此研究是目前所知的第一个研究派姆单抗和NK细胞输注联合使用的安全性和有效性试验，派姆单抗联合NK细胞在先前接受过治疗的PD-L1+晚期非小细胞肺癌患者中提高了生存率。

　　该研究结果表明，将抗PD-1或抗PD-L1抗体与NK细胞联合使用可增强抗肿瘤作用，并为先前接受过PD-L1+晚期治疗的非小细胞肺癌患者提供全新的治疗方案。

　　3、关于NK细胞的更多研究

　　经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟，正在进行广泛的临床研究，详情可以咨询医学部关于NK细胞的更多研究信息。小编坚信，将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待!

　　参考文献

　　1.https://www.mdlinx.com/journal-summaries/lung-cancer-non-small-cell-lung/2020/04/15/7654598/?spec=oncology

　　2.https://www.jci.org/articles/view/132712