肺癌NK细胞免疫疗法,NK细胞治疗,NK细胞疗法,NK细胞免疫治疗,NK免疫细胞疗法缓解率提升近4倍

　　近年来，关于细胞免疫的研究就像步入盛夏的气温一样日益火热。CAR-T细胞疗法、NK细胞疗法、树突状细胞疫苗、TILs疗法，以及尚处于实验室中的CAR-NK、CAR-M等，各种疗法层出不穷，让人目不暇接。

　　这一次，我们来为大家讲一讲，一种已经在临床上进行了不少试验、且在肺癌领域取得了一定成果的疗法——NK细胞疗法。

　　什么是NK细胞

　　自然杀伤细胞(Natural Killer Cell，NK细胞)又被称为大颗粒淋巴细胞，是一种主要分布于外周血和脾脏的淋巴细胞。NK细胞主要在体液免疫阶段发挥功能，因其具有非特异性的细胞杀伤功能而得名。

　　NK细胞所谓的“非特异性”是区别于T淋巴细胞等因抗体激活而具备杀伤能力的“特异性”而言的。因抗体而激活杀伤能力的细胞毒性T细胞只能识别具备某一种特征的靶细胞，而NK细胞则是有一套独特的“评判标准”，能够在不依赖抗体的情况下，对各种靶细胞造成杀伤。

　　通过“评价”靶细胞表面的抗原情况，NK细胞能够具有选择性地对其造成杀伤

　　在细胞免疫疗法的研究史上，NK细胞的“履历”还比较年轻。虽然早在1975年就已经被人发现，但正式投入癌症的治疗领域、并且获得有价值的数据，就是近几年的事情了。

　　什么是NK细胞疗法

　　NK细胞疗法属于过继性细胞疗法，不论是自体来源还是同种异体来源，或者是否需要在体外进行修饰，其共同点都在于会向患者体内进行免疫细胞的回输。

　　细胞来源分为自体与同种异体(健康捐赠者)两种途径，获取细胞类型也分为直接从外周血中提取NK细胞和获取体细胞后经诱导为多能干细胞、再诱导其分化为NK细胞两类。

　　得到NK细胞后，在实验室中将其扩增，使用细胞因子活化，或根据需要为其添加特定抗原修饰后，回输入患者体内，即完整的NK细胞疗法流程。

　　NK细胞治疗肺癌有哪些优势

　　目前，肺癌的治疗方案与药物很多，但作为第一大癌种，其15%~20%的整体生存率仍然意味着每年会有数十万人因此死亡。如何治疗肺癌，或者说如何提升肺癌患者生存率、改善生存质量，仍然是肿瘤医疗界研究的重中之重。

　　而“提高生存率”和“改善生活质量”正是细胞免疫疗法的优势所在。

　　一项2019年12月发表于PRECISION CLINICAL MEDICINE杂志上的研究中选取了48例晚期肺腺癌患者，根据患者靶点及耐药情况分为A组(EGFR阳性，一代TKI药物吉非替尼耐药，接受NK细胞疗法治疗)、B组(EGFR阴性，一代TKI药物吉非替尼耐药，不接受NK细胞疗法治疗)、C组(EGFR阴性，接受NK细胞疗法治疗)和D组(EGFR阴性，不接受NK细胞疗法治疗)。

　　其结果显示，A组患者缓解率75.0%，B组患者缓解率16.7%，C组患者缓解率58.3%，D组患者缓解率41.7%;不论患者EGFR表达为阴性或阳性，接受NK细胞疗法与二代TKI药物或常规疗法联合治疗的患者，缓解率均高于不接受NK细胞疗法的患者。

　　经过12个月的随访，A组患者中位无进展生存期为9个月，B组为6个月，C组为9个月，D组为7个月;无论患者EGFR表达为阴性或阳性，接受NK细胞疗法与二代TKI药物或常规疗法联合治疗的患者，中位无进展生存期均长于不接受NK细胞疗法的患者。

　　对于晚期患者来说，这样的结果是突破性的。NK细胞的加入显著提升了疗效，让被公认为预后较差的EGFR阳性患者获得了与EGFR阴性患者相当的生存期。

　　在另一项2020年发布于CLINICAL MEDICINE杂志上的研究中选取了109例PD-L1表达阳性(≥1%)的晚期非小细胞肺癌患者，根据是否接受NK细胞疗法而分为A组(接受NK细胞疗法，55例)和B组(不接受NK细胞疗法，54例)，所有患者同时接受派姆单抗治疗。

　　其结果显示，A组患者中位总生存期及无进展生存期分别为15.5个月和6.5个月，B组患者仅为13.3个月和4.3个月。

　　许多理论认为，当晚期肺癌患者无法根治疾病时，为了提升生活质量，应该考虑带瘤生存。这两项结果共同证实，NK细胞疗法与其他疗法共同使用时，可以显著延长患者的生存期，同时更加有效地控制肿瘤生长，使患者获得更长的无进展生存期与更好的生活质量。

　　此外，许多关于肺癌与NK细胞的研究中都提出，肺癌患者肺部组织中NK细胞数量减少、活性降低、对于靶细胞的杀伤能力下降。这与癌细胞对NK细胞的抑制有关，但也同样证实了NK细胞在抗癌中的重要性。

　　更具潜力的治疗方案

　　如果用简单的一段话来概括NK细胞疗法相比其他细胞疗法的优势，那么就是：

　　①更加轻微的副作用;

　　②更广泛的适用范围;

　　③可长期接受治疗;

　　④可用于预防复发及转移。

　　在一项主要针对CAR-T细胞疗法不良反应的统计中，约69.9%的患者经历了不同程度的细胞因子风暴;其中绝大部分患者能够自行缓解，但仍有10.8%的患者经历了4或5级的严重不良反应。此外，所有患者中，约39.8%经历了神经系统毒性;其中，13.2%危及生命。

　　相比之下，在各项NK细胞疗法实验中，均未观察到与CAR-T细胞疗法类似的细胞因子风暴或其他严重不良反应，也未观察到其他免疫相关不良反应，常见不良反应为发热等，多为1~2级，偶尔出现3~4级不良反应，患者的整体耐受程度更好、安全性更高。

　　对于癌症患者来说，接触到一种新的治疗方案，最关心的莫过于这种治疗方案“效果好不好”、“副作用大不大”、“治疗的时候难受不难受”和“贵不贵”。

　　NK细胞单独治疗某类癌症的报告较少，报告中对于缩小实体瘤病灶的效果也不够明显;但在各种联合治疗的研究中，效果均比较理想。同时其不良反应较轻微，更易于耐受，且接受治疗比较方便，不会在治疗过程中经历痛苦。

　　目前，国内NK细胞疗法领域发展迅速，相关专业机构已经落成。但对于大多数患者来说，这种治疗方案还属于比较昂贵的类型。大家仍然应该在咨询自己的主治医师，或在联系国际、国内知名专家进行会诊之后，根据自身病情及经济情况进行慎重选择。

　　如果您还有更多疑问，可以联系全球肿瘤医生网医学部获取进一步的帮助，我们将安排专业人士为您答疑解惑。

　　参考文献

　　https://academic.oup.com/pcm/article/2/4/235/5637215

　　https://dm5migu4zj3pb.cloudfront.net/manuscripts/132000/132712/JCI132712.v3.pdf

　　https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.01416/full#h7

　　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29616326/