2020年中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南,4款非小细胞肺癌免疫治疗新药PD-1/PD-L1重磅推荐

　　近年来，免疫疗法作为手术、放疗和化疗之后的“第四种疗法”，可谓是风头正盛，特别以PD-1/PD-L1为代表，在非小细胞肺癌治疗领域已被纳入一线治疗，且创新药物众多，已有多款免疫疗法获批上市。

　　就在前不久刚结束的中国临床肿瘤学会(CSCO)在线会议上，发布了2020版《非小细胞肺癌诊疗指南》。其中免疫治疗在众多疗法中格外亮眼，多款重磅免疫新药被推荐用于非小细胞肺癌(NSCLC)的一、二线治疗，其中包括PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗和帕博利珠单抗，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗和阿替利珠单抗。

　　状元：帕博利珠单抗

　　2020年CSCO会议推荐的重磅PD-1抗体新药当属默沙东公司的帕博利珠单抗(pembrolizumab，商品名Keytruda)，也是中国首个获批上市的PD-1抑制剂，早在2018年7月在中国就已获批用于黑色素瘤。此药更是在2019年斩获了3个非小细胞肺癌一线治疗适应症，可谓是风光无限!

　　3个一线治疗适应症：

　　1.与培美曲塞和铂类化疗联用，一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌;2.用于PD-L1阳性(≥1%)，EGFR/ALK阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗;3.与卡铂和紫杉醇联用，一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌。

　　新版CSCO指南中，帕博利珠单抗喜提4项I级推荐!

　　1.对于IV期无驱动基因、非鳞NSCLC的一线治疗;

　　2.新增帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥50%的患者(1A类证据)及PD-L1 TPS 1%~49%的患者(2A类证据)的I级推荐;

　　3.新增帕博利珠单抗联合培美曲塞及铂类作为一线治疗的I级推荐。

　　1.对于IV期无驱动基因、鳞癌患者的一线治疗;

　　2.新增帕博利珠单抗单药治疗PD-L1 TPS≥50%患者(1A类证据)及PD-L1 TPS 1-49%患者(2A类证据)为I级推荐。

　　3.新增帕博利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和铂类(1A类证据)为I级推荐。

　　1)KEYNOTE-024研究

　　此项研究纳入了305例PD-L1 TPS均≥50%(Dako 22C3抗体)且EGFR/ALK野生型晚期NSCLC(包括腺癌和鳞癌)患者，帕博利珠单抗较化疗显著延长PFS(中位10.3 vs 6.0个月)和OS(中位30.0 vs 14.2个月， HR=0.63)，显著提高客观有效率(44.8% vs 27.8%)，且不良反应发生率低于化疗组。

　　2)KEYNOTE-042研究

　　此项研究进一步将入组标准扩大至PD-L1 TPS≥1%，结果提示与化疗相比，帕博利珠单抗显著降低死亡风险19%，但亚组分析提示主要获益人群为PD-L1 TPS≥50%的患者。

　　2019年WCLC会议上公布此研究262例中国患者亚组结果显示，在PD-L1 TPS≥50%人群中，帕博利珠单抗较化疗组显著延长OS(中位20.0 vs 14.0个月，HR=0.62)，TPS为1~49%的患者OS(中位19.9 vs 10.7个月，HR=0.69)也显著延长。

　　3)KEYNOTE-189研究

　　此研究发现帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期EGFR/ALK 野生型非鳞 NSCLC患者，联合治疗组ORR( 45.5% vs 29.9%)、PFS (中位9.0 vs 4.9个月，HR=0.56)和OS均有显著获益, 且在各个PD-L1表达亚组均能获益。

　　4)KEYNOTE-407研究

　　此研究入组559例初治转移性肺鳞癌患者，随机分为接受帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇或卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇两组。结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长PFS(中位8.0 vs 5.1个月，HR=0.57)和OS(中位17.1 vs 11.6个月，HR=0.71)，不良反应未显著性增加。亚组分析提示不同PD-L1表达亚组，均能从联合化疗治疗中获益。

　　榜眼：卡瑞利珠单抗

　　卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)是我国恒瑞医药自主研发的PD-1单抗隆抗体，且具有自主知识产权。在2019年早已在中国上市，目前有两种获批适应症：复发/难治性霍奇金淋巴瘤和晚期肝细胞癌。

　　新版CSCO指南中，卡瑞利珠单抗战绩：

　　1.对于IV期无驱动基因、非鳞NSCLC的一线治疗，

　　2.II级推荐新增“卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类(1A类证据)”。

　　1)SHR-1210-Ⅲ-303(CameL研究)

　　此项临床研究显示，卡瑞利珠单抗+化疗组相比化疗组显著延长PFS(中位11.3 vs 8.3个月，HR=0.61)，显著提高ORR(60.0% vs 39.1%)、3/4级TRAEs发生率相似(66.3% vs 45.9%)。卡瑞利珠单抗中国已经上市，但目前无肺癌适应证。

　　探花：度伐利尤单抗

　　度伐利尤单抗(durvalumab)是阿斯利康旗下PD-L1免疫检查点抑制剂，去年底基于PACIFIC研究结果在中国获批上市，成为中国首款PD-L1抗体。

　　新版CSCO指南中，度伐利尤单抗战绩：

　　1.对于局部晚期和驱动基因阴性，且不可手术IIIA、IIIB、IIIC期NSCLC患者;

　　2.作为同步放化疗后的巩固治疗(1A类证据)由III级推荐上升为I级推荐。

　　1)PACIFIC研究

　　此项研究旨在评估度伐利尤单抗作为巩固治疗，用于接受了标准含铂方案CRT后，未发生疾病进展的Ⅲ期不可切除NSCLC患者的疗效与安全性。

　　结果显示，对比安慰剂组，度伐利尤单抗显著延长了中位PFS约11.6个月(17.2 vs 5.6个月)。总生存时间(OS)也得到显著延长，度伐利尤单抗对比安慰剂组的中位OS分别为未达到(NR)和29.1个月。此外，度伐利尤单抗维持治疗还可以显著延长至发生死亡或远处转的时间(28.3 vs 16.2个月)。亚组分析观察到相似的结果。

　　传胪：阿替利珠单抗

　　阿替利珠单抗(atezolizumab)是罗氏旗下的PD-L1抑制剂，在5月份该药获得美国FDA扩展适应症批准，用于单药一线治疗不携带EGFR或ALK基因变异的PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

　　在中国，阿替利珠单抗于今年2月获批联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌;其一线治疗晚期肝细胞癌上市申请已被纳入优先审评。

　　新版CSCO指南中，阿替利珠单抗战绩：

　　1.对于Ⅳ期无驱动基因、非鳞NSCLC一线治疗;

　　2.Ⅱ级推荐新增“紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗(1A类证据)”和“白蛋白紫杉醇+卡铂+阿替利珠单抗(1A类证据)”。

　　3.对于Ⅳ期无驱动基因、非鳞癌/鳞癌NSCLC二线治疗，Ⅱ级推荐新增阿替利珠单抗治疗(1A类证据)。

　　1)IMpower150研究

　　此项研究纳入旨在探索PD-L1单抗阿替利珠单抗联合化疗(卡铂和紫杉醇)联合或不联合贝伐珠单抗治疗用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的疗效和安全性。患者随机分为阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇组(arm A)，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(arm B)及贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(arm C)。

　　结果显示，与arm C相比，arm B中阿替利珠单抗的加入显著延长PFS 1.5个月(中位8.3 vs 6.8个月，HR=0.62);延长OS 4.5个月(中位19.2 vs 14.7个月，HR=0.78;ORR提升至63.5%(63.5% vs 48.0%)，亚组分析显示，EGFR/ALK突变及肝转移人群中更具优势。

　　小编有话说

　　免疫肿瘤药物在临床研究中显示出较于既往的标准治疗方案的优势，如具有较长的疗效持续时间和生存时间等，使得业界对免疫疗法的应用前景以及与其他治疗手段的联合寄予厚望。

　　非小细胞肺癌的病因特别复杂，为进一步提升肺癌治疗的效果，需要以“组合拳”，即免疫肿瘤药物联合介入治疗、抗血管生成药物、化疗和其他免疫肿瘤药物等是目前临床研究的重点和热点。此外，在如何选择最佳治疗方案和用药上应该求助于国内外权威专家，这样才能让广大癌友们少走弯路，得到最大的临床获益。

　　权威专家推荐

　　王子平

　　北京大学肿瘤医院

　　主任医师， 研究生导师

　　胸部肿瘤内一科

　　赵军

　　北京大学肿瘤医院

　　主任医师 副教授

　　胸部肿瘤内一科

　　焦顺昌

　　中国人民解放军总医院肿瘤内科

　　主任医师、教授

　　David

　　David Jackman, MD

　　胸部肿瘤内科助理教授

　　Micheal

　　Michael RabinLowe

　　胸腔肿瘤中心临床主任(教授)

　　参考文献

　　1.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南. PDF.

　　2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9013

　　3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29658856

　　4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32150489